La evidencia de numerosos estudios retrospectivos y prospectivos señala que la disminución de la homocisteína en un 25% reduciría el riesgo de enfermedad cardíaca y accidente cerebrovascular. Sin embargo, los ensayos de prevención secundaria en pacientes de riesgo no han demostrado un beneficio de tal terapia sobre los eventos cardiovasculares. Por otra parte, un reciente meta-análisis de ensayos aleatorios mostró que el ácido fólico reduce significativamente el riesgo de apoplejía. Respecto a esto, la menor dosis de ácido fólico necesaria para lograr reducciones efectivas en la homocisteína es controvertida, pero es aspecto importante para la política de fortificación de alimentos debido a la reciente preocupación acerca de los posibles efectos adversos de la excesiva exposición a esta vitamina.

Docentes de la Universidad de Ulster, en Dublín, Irlanda, compararon la eficacia de 0,2 mg/día de ácido fólico con las dosis de 0,4 y 0,8 mg/d para disminuir las concentraciones de homocisteína en un período de 6 meses. De 203 participantes seleccionados, 101 con cardiopatía isquémica y 71 voluntarios sanos completaron el estudio. Los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir placebo o ácido fólico durante 26 semanas; una sub-muestras de pacientes con cardiopatía isquémica se examinaron también a las 6 ó 12 semanas.

Los participantes con mayores concentraciones basales de homocisteína tuvieron mayor reducción de homocisteína en respuesta a dosis de ácido fólico de 0,2 mg (-20,6%), 0,4 mg (-20,7%) y 0,8 mg (-27,8%), y en aquellos con menores concentraciones basales de homocisteína, las respuestas fueron -8,2%, -8,9% y -8,3%, respectivamente. No se observaron diferencias significativas a diferentes dosis. En el grupo de muestra, la máxima respuesta se alcanzó a las 6 semanas con 0,8 mg/d y a las 12 semanas con 0,4 mg/d. Sin embargo, la respuesta de la homocisteína fue sub-óptima con 0,2 mg/día a las 6 y 12 semanas en comparación a las 26 semanas.

Una dosis de ácido fólico tan baja como 0,2 mg/d puede, si se administra durante 6 meses, bajar efectivamente la concentración de homocisteína. Niveles más altos no son necesarios porque no dan lugar a reducciones más importantes, mientras que dosis incluso inferiores a 0,2 mg/día pueden ser efectivas en el largo plazo. Los ensayos anteriores probablemente sobrestimaron las dosis requeridas debido a tratamientos demasiados cortos.