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Circuitos sinápticos y memoria

El cerebro humano es una red de casi 100 mil millones de neuronas, llevando a cabo alrededor de un cuatrillón de sinapsis. Exactamente cómo este procesador de información distribuida masivamente es capaz de producir y representar contenidos mentales sigue siendo uno de los más formidables misterios de la ciencia. Un número creciente de investigadores consideran que un mapeo integral y detallado de las conexiones cerebrales (el “conectoma”) podría ser útil, incluso necesario para descifrar el código neural. Después de todo, ¿cómo se puede esperar comprender la organización funcional de tan compleja maquinaria sin un diseño fiable de los circuitos cerebrales? Es por esto que ha habido un reciente aumento de la "conectómica”, acompañado por afirmaciones que sostienen que muchas condiciones neurológicas y psiquiátricas, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, trastornos de depresión y del espectro autista, son conectopatías.

Aunque la mayoría de los avances en el desciframiento del conectoma humano han hecho uso de la neuroimagen cerebral total no invasiva,  esos enfoques capturan sólo la conectividad regional macroscópica, sin proporcionar información sobre redes axonales (salida) y dendríticas (entradas) de las neuronas individuales. En contraste, la investigación básica en modelos animales, basada en la microscopía óptica puede utilizarse para escanear campos de visión que son lo suficientemente grandes para abarcar un área sustancial del cerebro que el axón de una sola proyección neuronal típicamente atraviesa, sin embargo (con la excepción de la microscopía de super-resolución) carece del poder de resolución para identificar definitivamente las sinapsis. Por otro lado, la microscopía electrónica, puede detectar hasta la última vesícula sináptica, pero sólo en una región minúscula de interés, la que es inadecuada para capturar la extensión de la medida de un axón. En un estudio reportado recientemente, Narayanan Kasthuri y colaboradores (Cell 2015; 162: 648-61) utilizaron toda la potencia de la microscopía electrónica en una reconstrucción volumétrica completa del entorno local de varios árboles dendríticos, en neocórtex de ratón.

Este trabajo destaca por tres razones. Primero, muestra explícitamente la escala masiva de la densa conectómica sináptica. Sin embargo, a pesar de que la reconstrucción de esta región representa un progreso considerable en la automatización de tecnologías para la amplificación requerida de  tanto la adquisición de datos en bruto (histología y de imagen) y del análisis computacional (rastreo y anotación), esto equivale a solo una pequeña proporción de la corteza de ratón. En segundo lugar, los autores compartieron públicamente toda la colección de imágenes microscópicas originales y el subconjunto de datos procesados en línea, proporcionando un recurso valioso para la reconstrucción adicional y la recolección de datos. En tercer lugar, la cuantificación del circuito extraído y su incrustación espacial mostraron la exquisita selectividad de conectividad de la red: la proximidad física de los axones y dendritas no era suficiente para la predicción de la formación de sinapsis (fig. 1A). En otras palabras, la probabilidad de encontrar una sinapsis entre dos neuronas no es proporcional al número de superposiciones espaciales entre sus respectivos axones y dendritas.

¿Qué revela este hallazgo acerca de la relación entre la estructura neural y la función cognitiva? Debido a que la conectividad de la red constituye el sustrato estructural para la transmisión de la información, la matriz sináptica determina el conjunto de todos los posibles patrones de actividad que un determinado cerebro puede iniciar en una instancia dada, es decir, determina el contenido de la memoria de un individuo. De acuerdo a esta lógica, la formación sináptica o eliminación correspondería entonces a aprender u olvidar. Por lo tanto, solapamientos axonales-dendríticos constituyen no solamente  las condiciones requeridas, sino que también potenciales oportunidades para la formación de nuevas sinapsis. En el modelo de Hebb, resumido a menudo como "las células que se disparan juntas, permanecen conectadas" sobre la plasticidad dependiente de la experiencia, dos neuronas forman una sinapsis si sus respectivos axones y dendritas están mutuamente yuxtapuestas y consistentemente co-activadas.

Figura1: reglas fundamentales de conectividad neural: superposiciones axonal-dendrítica y selectividad sináptica

La reconstrucción saturada de un pequeño volumen de corteza somato-sensorial de ratón con el uso de microscopía electrónica, reportado por Kasthuri y colaboradores, muestra que la superposición espacial axonal y de ramas dendríticas es estrictamente necesario - pero no suficiente - para predecir la formación de sinapsis. En el Panel A, dos neuronas y sus dendritas están esquemáticamente destacadas (rojo y azul). También se muestran dos axones con sus respectivos contactos sinápticos, en una ilustración de la selectividad de circuitos: aunque ambos axones están físicamente superpuestos con ambas dendritas, el axón verde principalmente forma sinapsis con la dendrita azul, mientras que el axón amarillo, lo hace principalmente con la dendrita roja. Los axones de color gris claro y las neuronas y dendritas de fondo, ilustran que el volumen reconstruido es denso con neuropilo. El Panel B, muestra las 2 vías de asociación entre la superposición axonal-dendrítica y la conectividad sináptica, la cual restringe crucialmente los circuitos de la red. Aunque las sinapsis deben necesariamente representar un subconjunto de sobreposiciones axón-dendrita, el conectoma sináptico también proporciona información  acerca de la probabilidad de que dos neuronas puedan tener una sobreposición de este tipo. Por ejemplo, el axón azul oscuro, es probable que se sobreponga con la dendrita café, debido a que realiza sinapsis con otra dendrita (morada) que también es conectada por otro axón (rosado) y este axón además contacta la dendrita café. Por otro lado, el axón verde, no se conecta con esas 2 dendritas y está por lo tanto, en una posición menos adecuada para la formación de superposiciones espaciales. El recuadro presenta un resumen esquemático de estas relaciones (sinapsis indicadas por círculos pequeños y superposiciones mostradas con círculos grandes), asumiendo que las neuronas post-sinápticas codifican conceptos y el axón entrante codifica la característica relacionada. Los conceptos A y B son similares (debido a que comparten la característica 1), y por lo tanto el concepto B tiene una mayor oportunidad de estar asociado a otras características del concepto A (característica 2) que a otras características (por ejemplo la 3).

Incluso, sin sinapsis, el conjunto de superposiciones en el córtex podría tener su propio correlato cognitivo fundamental. El principio de parsimonia, sugiere que las ramas neuronales no deambulan sin rumbo: un axón pasa cerca de una dendrita sólo para ponerse en contacto con otra dendrita cercana. Del mismo modo, para el caso de dos dendritas, es probable que sean vecinas si reciben muchos inputs comunes. Dicho de otra manera, las neuronas adyacentes tienden a codificar contenidos similares en virtud de una ubicación óptima, y esto es consistente con la organización topográfica de la corteza (fig. 1B). Por lo tanto,  el solapamiento axonal-dendrítico, también implica que existe compatibilidad conceptual de los correspondientes contenidos mentales. Por ejemplo, una hipotética codificación de un axón relacionada a un sabor amargo-dulce,  posibilitado por las múltiples sinapsis en la región cortical que codifican la percepción de los sabores frutales, es probable que se solapen con una hipotética dendrita, situada en el mismo espacio, y que codifique el sabor de la fortunella (kumquat). El requisito de la proximidad física para la formación sináptica, podría explicar entonces, por qué el aprendizaje requiere de conocimientos previos relevantes.

Estudios computacionales recientes han demostrado que esta restricción también reduce la incidencia de aprender de forma incorrecta asociaciones espurias de eventos azarosos que ocurren en simultáneo con relaciones causales reales. Por ejemplo, al comer una fortunella por primera vez mientras se escucha una canción, una persona es capaz de relacionar más fácilmente la fruta con su sabor que con la melodía.

Figura 2: modelos de determinantes de la selectividad sináptica

La plasticidad dependiente de la actividad es un modelo explicativo para la selectividad sináptica (Panel A). Un animal puede aprender una serie de asociaciones (correspondientes a todas las sobreposiciones axón-dendrita en su cerebro) a través de la exposición a estímulos ambientales apropiados. De éstos, solo unos pocos estímulos que son de hecho experimentados (“células que se disparan juntas”) se reflejan en sinapsis reales (“células conectadas”).  En este ejemplo, las conexiones sinápticas son consistentes con la co-activación del axón de color amarillo con la dendrita roja (descargas rojas), pero no con la dendrita azul, y viceversa para los axones verdes (descargas azules). Alternativamente, la selectividad sináptica podría depender de la especificidad  del reconocimiento molecular (Panel B). En este modelo, las neuronas individuales expresarían una combinación única de genes y proteínas que les permitirían seleccionar sus parejas sinápticas sobre la base de huellas moleculares compatibles.

Debido a que la conectividad sináptica es también dependiente  de la identidad neuronal en lugar de sólo la ubicación, Kasthuri y colaboradores, concluyen que la microscopía óptica es insuficiente para el mapeo de circuitos y que, por otro lado, la microscopía electrónica es necesaria. A pesar de esto, ambas técnicas podrían servir para abordar preguntas complementarias: mediante el  seguimiento de todas las sinapsis, la potencia de la microscopía electrónica podría medir el conocimiento almacenado y memorizado de experiencias pasadas.  Por otra parte, un mapa de axones y ramificaciones dendríticas obtenido mediante microscopía óptica, podría revelar futuros recuerdos a ser aprendidos, según la experiencia apropiada. La selectividad observada de sinapsis corticales, es consistente con este modelo de plasticidad estructural dependiente de la actividad, en la que solapamientos axonales - dendríticos no constituyen simples probabilidades, sino más bien las capacidades de formación de sinapsis (fig. 2A). Un  modelo alternativo no excluyente también podría explicar la selección sináptica como resultado del reconocimiento molecular específico de la neurona (fig. 2B). La distinción entre estos dos mecanismos es clínicamente relevante, dadas las perspectivas prometedoras de intervenciones farmacológicas para el tratamiento del mal funcionamiento de la memoria.

Paradójicamente, aunque la microscopía electrónica fue fundamental en otorgar pruebas relacionadas a que la formación sináptica no es sólo una consecuencia aleatoria de superposiciones, la microscopía óptica, actualmente parece estar mejor equipada tanto para registrar la actividad neuronal in vivo y caracterizar el contenido bioquímico intracelular. Por lo tanto, la plena comprensión de los vínculos entre los circuitos del cerebro y funciones computacionales, probablemente requerirá avances continuos en paralelo de ambos enfoques.