Transformando el abordaje de la colangitis biliar primaria
La terapia inicial se basa en el uso del ácido ursodesoxicólico, sin embargo, no es efectiva para todos los pacientes. La administración en segunda línea de los fármacos elafibranor y seladelpar ha demostrado beneficios clínicos importantes.
En los esfuerzos por optimizar el tratamiento de la colangitis biliar primaria, enfermedad hepática crónica que afecta los conductos biliares, han surgido nuevos estudios encabezados por los investigadores Kris V. Kowdley y Gideon M. Hirschfield del Liver Institute Northwest de Seattle EE. UU. y del Toronto Centre for Liver Disease en Canadá, respectivamente. Estos respaldan el uso de elafibranor y seladelpar, agonistas de los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR, por sus siglas en inglés), como terapia alternativa.
Esta es una enfermedad autoinmune que se caracteriza por la inflamación en los tractos portales y la muerte de las células epiteliales biliares (colangiocitos) en los pequeños conductos biliares. Es causada por factores genéticos, epigenéticos y ambientales (figura 1). Durante su progresión, el número de conductos biliares disminuye, lo que causa colestasis, un factor clave para el desarrollo de fibrosis y cirrosis. La mayoría de los pacientes tienen entre 40 a 60 años y la incidencia es más alta en las mujeres. Las características clínicas incluyen fatiga, prurito e ictericia progresiva.
Dado su lento avance y baja prevalencia, es un desafío diseñar ensayos con sustento estadístico y evaluar eventos clínicos. En la actualidad se utilizan marcadores séricos bioquímicos como criterios de valoración. Los niveles de fosfatasa alcalina y bilirrubina pueden predecir los resultados: trasplante de hígado o muerte.
El ácido ursodesoxicólico es la terapia de primera línea, este retarda los procesos bioquímicos y la progresión. No obstante, entre el 30-40% de los pacientes no responden, por tanto, es importante la disponibilidad de terapias de segunda línea. El ácido obeticólico, análogo de los ácidos biliares, ha sido aprobado como tratamiento alternativo. Sin embargo, no está permitido su uso en personas con cirrosis descompensada y se conoce que el prurito es un posible efecto secundario.
Los PPAR son miembros de la familia de receptores nucleares de factores de transcripción activados por ligando e incluyen PPAR-α, PPAR-δ y PPAR-γ. Al unirse al ligando, forman heterodímeros con el receptor X retinoide e inducen la transcripción de genes implicados en la inflamación y el metabolismo de los ácidos grasos y la glucosa. También pueden suprimir la transcripción de genes inflamatorios (figura 1). PPAR-α se expresa principalmente en los hepatocitos, mientras que PPAR-δ tiene expresión ubicua, incluyendo hepatocitos, macrófagos (células de Kupffer), células estrelladas y colangiocitos. Los agonistas de PPAR han surgido como terapias potenciales para la colangitis biliar primaria y otros trastornos hepáticos colestásicos.
Figura 1: patogénesis de la colangitis biliar primaria y dianas de los agonistas del receptor activado por proliferador de peroxisomas (PPAR).
Elafibranor es un agonista dual de PPAR-α y PPAR-δ, y seladelpar es un agonista selectivo de PPAR-δ (figura 1). Un mecanismo clave para ambos es la supresión de la síntesis de ácidos biliares. Se sabe que el agonismo de PPAR-α reduce la toxicidad de los ácidos biliares y la absorción de estos por los hepatocitos (figura 1). Estas notables características anticolestáticas son críticas para la eficacia de estos medicamentos. Los ensayos con elafibranor y seladelpar dieron como resultado perfiles lipídicos mejorados, lo que podría estar mediado por su conocida inducción del factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21). Si bien el agonismo de PPAR-α redujo la fibrosis hepática en modelos preclínicos, sólo seladelpar disminuyó la rigidez hepática y la fibrosis en pacientes con la enfermedad crónica.
A pesar de que la colangitis biliar primaria es de tipo autoinmune, los medicamentos inmunomoduladores no han mostrado beneficios clínicos. Los agonistas de PPAR-α y PPAR-δ tienen propiedades antiinflamatorias y afectan la inmunidad tanto innata como adaptativa al cambiar los macrófagos de un fenotipo inflamatorio a uno antiinflamatorio y al suprimir la polarización de las células T auxiliares tipo 1. El agonismo de PPAR-α induce la diferenciación de las células T reguladoras, mientras que el agonismo de PPAR-δ suprime la polarización de las células T auxiliares tipo 17 (figura 1). Se desconoce en qué medida estas propiedades antiinflamatorias contribuyen al efecto beneficioso de cada fármaco, aunque ambos redujeron los niveles de IgM e IgG totales (marcadores de activación inmune), y seladelpar disminuyó los niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad. Un aspecto crucial para los pacientes es que seladelpar alivió eficazmente el prurito, con un mecanismo molecular aún desconocido.
Aunque el ácido ursodesoxicólico continuará siendo la terapia de primera línea, están aumentando las opciones de medicación para los pacientes que no tienen efectos. Aquellos con un alto riesgo de progresión de la enfermedad podrían beneficiarse de una terapia combinada temprana. Además, las personas con fibrosis hepática preexistente enfrentan un riesgo elevado de una respuesta inadecuada, incluso con un esquema combinado. En tales casos, la introducción de un fármaco antifibrótico puede no sólo retrasar el avance de la patología sino también revertir potencialmente la fibrosis existente.
Fuente bibliográfica
PPAR Agonists in Primary Biliary Cholangitis
Bernd Schnabl, M.D.
Department of Medicine, University of California, San Diego, La Jolla.
N Engl J Med 2024; 390:855-858
