La metástasis, definida como la diseminación de células cancerosas desde el tumor primario hacia órganos distantes, constituye la principal causa de mortalidad en pacientes oncológicos, siendo responsable de aproximadamente el 90% de las muertes relacionadas con el cáncer a nivel global. Las células cancerosas metastásicas, en particular durante las etapas iniciales de colonización, exhiben una vulnerabilidad intrínseca al ataque inmunológico, debido a la ausencia del microambiente inmunosupresor característico de los tumores establecidos. En este contexto, resulta de gran interés el desarrollo de estrategias terapéuticas que exploten dicha vulnerabilidad para prevenir la recurrencia metastásica en pacientes con cáncer en estadios tempranos.

El ácido acetilsalicílico, un inhibidor irreversible de las enzimas ciclooxigenasas (COX), ha demostrado, en diversos estudios clínicos y metaanálisis, una asociación significativa con la reducción de la metástasis en múltiples tipos de cáncer, así como con la disminución de la mortalidad por cáncer en individuos sin metástasis preexistentes al momento del diagnóstico. Particularmente, en cáncer colorrectal, el beneficio de este compuesto parece restringirse a tumores con alta expresión del antígeno leucocitario humano (HLA) de clase I, sugiriendo un componente inmunitario en su mecanismo de acción.

La COX-1, una isoenzima constitutivamente expresada en la mayoría de los tejidos, incluyendo las plaquetas, es esencial para la producción de tromboxano A2 (TXA2), un potente agonista plaquetario involucrado en la trombosis y la inflamación. A diferencia de la COX-1, la COX-2 se induce principalmente en condiciones inflamatorias. El ácido acetilsalicílico, debido a su corta vida media, inhibe selectivamente la COX-1 plaquetaria a dosis bajas, reduciendo la producción de TXA2 de manera persistente, ya que las plaquetas carecen de la capacidad de resintetizar la enzima. A pesar de la evidencia clínica que vincula este fármaco con la prevención de la metástasis, la relación directa entre la inmunidad de las células T, la supresión del TXA2 plaquetario y su actividad antimetastásica no ha sido completamente dilucidada.

Un estudio dirigido por Jie Yang de la Universidad de Cambridge, Reino Unido, investigó el mecanismo por el cual el ácido acetilsalicílico previene la metástasis, enfocándose en el papel del TXA2 plaquetario y su impacto en la inmunidad de las células T.

Los investigadores realizaron una serie de experimentos in vivo e in vitro utilizando modelos murinos de metástasis, líneas celulares de melanoma y carcinoma de pulmón, ratones knockout y ratones con deleción condicional de genes específicos en células T. Se emplearon técnicas de citometría de flujo, secuenciación de ARN (RNA-seq), análisis de fosfoproteínas, ensayos de activación de RhoA y microscopía confocal para evaluar el impacto del ácido acetilsalicílico y el TXA2 en la función de las células T y la progresión metastásica.

Los principales hallazgos del estudio revelaron que el TXA2 plaquetario suprime la inmunidad antitumoral al activar una vía inmunosupresora intrínseca en las células T, dependiente del factor de intercambio de guanina ARHGEF1. La restricción de la disponibilidad de TXA2 mediante el uso del medicamento, inhibidores selectivos de la COX-1 o la deleción plaquetaria específica de COX-1, redujo la tasa de metástasis de manera dependiente de la expresión intrínseca de ARHGEF1 en las células T y la señalización por TXA2 in vivo. La deficiencia de ARHGEF1 en las células T incrementó la activación de las células T en el sitio metastásico, provocando el rechazo inmunomediado de metástasis pulmonares y hepáticas (figura 1).

Figura 1: Inmunidad antimetastásica mediada por el ácido acetilsalicílico.

Estos hallazgos revelan una nueva vía inmunosupresora que limita la inmunidad de las células T contra la metástasis, proporcionando una base mecanicista para la actividad antimetastásica del ácido acetilsalicílico y abriendo nuevas vías para el desarrollo de inmunoterapias antimetastásicas más efectivas.

La modulación de la vía TXA2-ARHGEF1 podría representar una estrategia terapéutica prometedora para prevenir la metástasis y mejorar la supervivencia en pacientes con cáncer. La identificación de biomarcadores que permitan estratificar a los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de la terapia con ácido acetilsalicílico, así como el desarrollo de inhibidores más selectivos de la vía TXA2-ARHGEF1, podrían optimizar la eficacia y seguridad de esta estrategia. Además, la combinación de la inhibición de TXA2 con otras inmunoterapias podría potenciar la respuesta antitumoral y mejorar los resultados clínicos en pacientes con cáncer.