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23 Enero 2017

Un vistazo hacia la renovación de la retina

Los estudios preclínicos han proporcionado evidencia acerca del éxito de la terapia de reemplazo de células fotorreceptoras. La migración y la integración de los fotorreceptores donantes en la retina se han propuesto como el mecanismo subyacente para restaurar la función visual. Sin embargo, tales precursores celulares sensibles a la luz no se integran estructuralmente en el tejido retinal, sino que residen entre la capa fotorreceptora y el epitelio pigmentario, e intercambian material intracelular con los fotorreceptores del hospedero. Los hallazgos de estos recientes estudios demuestran que existe una transferencia de contenido celular entre los fotorreceptores del injerto y del aceptor sin translocación nuclear. Estos resultados contradicen la opinión convencional sobre la migración e integración de los fotorreceptores y por lo tanto implican una nueva interpretación de los estudios de trasplante de fotorreceptores, lo que en un futuro permitirá el diseño de nuevas terapias celulares para las patologías que afectan la visión.


Fotorreceptores donantes

La degeneración de las neuronas fotorreceptoras sensibles a la luz en la parte posterior del ojo, es una causa de ceguera en millones de personas en todo el mundo. Un posible enfoque terapéutico para el tratamiento es el trasplante de precursores fotorreceptores sanos en el ojo dañado, con la esperanza que se integren a la retina y restauren la visión. Tal estrategia mostró ser promisoria en modelos de ratón, lo que da la posibilidad de realizar ensayos clínicos en un futuro próximo. Sin embargo, estudios publicados en Nature Communications reportan que las células trasplantadas raramente se integran en la retina como se creía anteriormente. En su lugar, se transfieren algunos de sus contenidos a los fotorreceptores de destino. Este hallazgo es un retroceso para los esfuerzos de reemplazar los fotorreceptores dañados, pero podría apuntar a nuevos enfoques para el rejuvenecimiento de los fotorreceptores envejecidos o deteriorados y desacelerar la degeneración de la retina.

En 2006, un grupo de investigadores trasplantaron precursores de fotorreceptores [que fueron marcados con proteína fluorescente verde (GFP)], en la región subretinal subyacente a las retinas de ratones adultos (doi:10.1038/nature05161). Varias semanas más tarde, el equipo encontró fotorreceptores maduros que expresaban GFP en la retina, lo cual los llevó a la conclusión que los fotorreceptores inmaduros habían migrado al sitio y se habían diferenciado.

En un estudio posterior (Nature. 2012 May 3;485(7396):99-103), el mismo grupo de investigadores evidenció que el trasplante de precursores de fotorreceptores podría restaurar la visión de ratones con degeneración de retina. Se concluyó que la células  transplantadas se integran funcionalmente al sistema neural. Estudios de trasplante usando células de médula ósea  que expresan GFP habían revelado previamente que las células donantes podrían fusionarse con las neuronas, dando lugar a células con dos núcleos, pero el equipo descartó esta posibilidad en la retina, mostrando que las células que expresan GFP contenían sólo un núcleo.

A diferencia de las células madre que pueden rejuvenecer músculo adulto y sangre, la retina humana no tiene células troncales que puedan regenerar los fotorreceptores. Sin embargo, los avances en la programación de este tipo celular han permitido la producción de un grupo de precursores de fotorreceptores. Estos avances, junto con la investigación de trasplante de retina, prepara la plataforma para una terapia personalizada de células madre para la degeneración de retina. En teoría, la sangre de un paciente o sus células de la piel podrían ser reprogramadas para dar lugar a precursores de fotorreceptores para el trasplante en el ojo. Éstas se integrarían en la retina y podrían restaurar parcialmente la visión.

Figura 1: Trasplante de retina bajo escrutinio. 

a, La degeneración de los fotorreceptores y las células de retina sensibles a la luz, se asocian con ceguera. La inyección de precursores de fotorreceptores en ratones sanos dentro de la región subretinal de los ojos de roedores con degeneración de retina ha permitido una restauración parcial de la visión. b, Recientes estudios muestran que los precursores donantes no se integran en la retina del receptor, como previamente se asumía, sino que en cambio transfiere parte de su material celular a los fotorreceptores del hospedero. Esto podría ocurrir por medio de microvesículas que brotan de la membrana de la célula donante, mediante transferencia de ácidos nucleicos o complejos proteicos, a través de uniones entre las células, o vía absorción de material flotante libre a través de la membrana plasmática.

Sin embargo, la posibilidad de que los precursores transfieran información molecular o genética a los fotorreceptores aceptores, en lugar de integrarse, no se ha excluido totalmente. A pesar de ello, el material transferido no sería beneficioso en la neurodegeneración, en la que pocas células fotorreceptoras originales del paciente prevalecen. De todas formas, dos grupos de investigacion (doi:10.1038/ncomms13028; doi:10.1038/ncomms13029) sometieron a prueba directamente esta posibilidad.

Tres grupos de precursores de fotorreceptores que expresan GFP trasplantados, fueron tomados de ratones de hasta una semana de edad desde el espacio subretinal de ratones receptores que fue marcada con proteína fluorescente roja dsRED. Si las células donantes se integraban, como se había propuesto anteriormente, las que expresan GFP estarían rodeadas por células de retina que expresan dsRED. Sin embargo, descubrieron que la mayoría de los fotorreceptores en la retina después del trasplante también expresaban dsRED. Una serie de experimentos complementarios descartó la posibilidad de integración o de plena fusión. En cambio, las células donantes habían transferido factores (ADN, ARN o proteínas) que confieren expresión de GFP al citoplasma de los fotorreceptores de la retina receptora (Figura 1).

Los experimentos de 2006 mostraron que GFP persiste en la retina receptora hasta un año, lo que indica que el material transferido es estable (aunque queda por ver si esto refleja la continua transferencia activa de material o persistencia tras una sola transferencia). Además, los estudios más actuales mostraron que la enzima recombinasa Cre puede transferirse, indicando que la transferencia no se restringe a las proteínas fluorescentes. En adición, la restauración de la visión en ratones modelo para el estudio de la degeneración retinal que han sido manipulados por ingeniería genética, sugiere que los defectos genéticos que causan tal anomalía degenerativa pueden ser revertidos al menos parcialmente en un subconjunto de fotorreceptores aceptores. Estos datos apuntan a un nuevo enfoque para preservar los fotorreceptores en una retina dañada mediante el diseño de productos celulares que transporten eficientemente factores requeridos para preservar a los fotorreceptores en la retina.

Fuente bibliográfica

Biomedicine: An eye on retinal recovery

Michael A. Dyer

Department of Ophthalmology, University of Tennessee Health Sciences Center, Memphis.

doi:10.1038/nature20487


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