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20 Febrero 2017

Un extraño mecanismo cancerígeno de síntesis proteica

El cáncer sigue siendo un problema predominante a nivel mundial, sin embargo, los procesos por los cuales la identidad celular es alterada durante el desarrollo tumoral aún no son completamente entendidos. Actualmente, se han centrado muchos esfuerzos en comprender cómo la alteración de la transcripción de los genes da forma al crecimiento del cáncer. En un reciente estudio,  se exploró otro nivel de regulación génica, y se identificó un interruptor en la maquinaria de traducción que tiene implicancia en la formación de tumores. Los hallazgos del estudio revelan cómo exclusivamente las células cancerígenas utiliza los extremos presentes en la región 5' de los ARNm (5' UTR) para llevar a cabo la traducción y síntesis de sus proteínas. Lo anterior, brinda nuevo conocimiento sobre la maquinaria proteica tumoral y pone de manifiesto nuevos objetivos para nuevas intervenciones terapéuticas.


Cambio traduccional

El carcinoma de células escamosas es una forma de cáncer de piel que con frecuencia involucra la activación de la señalización RAS-MAPK y la posterior expresión del gen SOX2. Para estudiar esta enfermedad, Ataman Sendoel y colaboradores (Nature. 2017 Jan 26;541(7638):494-499 ) usaron un modelo de ratón que es propenso al desarrollo del tumor debido a la sobreexpresión de Sox2 en la capa externa de la piel (epidermis). Los autores se enfocaron en las células de la piel en estadíos pre-neoplásicos, antes de la formación de tumores.

Para determinar el panorama instantáneo de la traducción en la epidermis mutante, determinaron el perfil completo de secuencias de ARN mensajeros unidas por la síntesis de proteínas de la maquinaria celular (los ribosomas). Complementaron este perfil con un análisis de los niveles globales de ARNm, lo que permitió determinar el estado transcripcional de las células.

Los investigadores encontraron que las diferencias en la transcripción y traducción entre la piel pre-neoplásica y la normal no siempre se correlacionaban. En general, la traducción parecía estar reducida en células pre-neoplásicas. Sin embargo, los datos de perfiles sugirieron que algunos ARNm se tradujeron más eficientemente (había más ribosomas unidos por transcrito) en células preneoplásicas que en las normales. Cabe destacar que muchos de estos ARNm codificaron proteínas asociadas con la progresión tumoral.

Otros análisis revelaron un aumento pre-neoplásico en de la ocupación ribosómica de las regiones 5 ' no traducibles (UTR), zonas reguladoras en el ARNm que preceden a la codificación de secuencia de la proteína normal. Alrededor del 50% de las 5' UTR contienen secuencias que por sí solas pueden codificar proteínas, tal como lo realizan los marcos de lectura abiertos presentes río arriba (uORF, del inglés upstream open reading frames). La traducción de uORFs puede resultar en la síntesis de péptidos, que pueden tener estabilidad variable. Alternativamente, el inicio de la traducción dentro de las 5' UTRs puede conducir a la generación de proteínas extendidas (Figura 1).

Figura 1: Un cambio traduccional durante la progresión tumoral. 

a, los ARN mensajeros contienen regiones no traducidas en el extremo 5'(5' UTR por sus siglas en inglés) río arriba de su secuencia principal codificadora de proteínas (rojo). Muchas de estas UTRs 5' (incluyendo aquellas encontradas en ciertos ARNm asociados al cáncer) también contienen secuencias con potencial de codificación (amarillo). En condiciones normales, el complejo de proteínas eIF2 y factores asociados, en combinación con una subunidad de la maquinaria de traducción de la célula (el ribosoma), controlan el inicio de la traducción desde el comienzo de la secuencia codificante principal. Los ribosomas entonces dirigen la síntesis de proteínas. b, Durante el desarrollo del cáncer, eIF2 puede ser inactivado por fosforilación (P), lo que conduce a una disminución general de la traducción. Sendoel y colegas demostraron que, en un modelo de ratón de carcinoma de células escamosas, el factor de iniciación alternativo eIF2A promueve la traducción de un subconjunto de ARNm asociados al cáncer a partir de sitios de iniciación presentes en las regiones 5' UTRs. Esto puede conducir a la síntesis de proteínas pequeñas (péptidos) o proteínas extendidas además del producto proteico principal. Este cambio de la traducción es un evento temprano y esencial durante la formación del tumor en este modelo de ratón de cáncer de piel.

Actualmente, no está claro cuántos  5' UTR codifican productos fisiológicamente relevantes. Sin embargo, el compromiso ribosomal con uORFs afecta la traducción de secuencias en río abajo. Bajo condiciones de estrés, los uORF promueven traducción de algunos ARNm. En condiciones normales generalmente se asocian con la síntesis alterada de proteínas. 

El patrón de ocupación de ribosomas observado por Sendoel y colegas sugiere que muchos de los uORF se traducen en la epidermis pre-neoplásica, a menudo desde sitios de iniciación que tienen un código genético no convencional. Cabe destacar que muchos ARNm relacionados con el cáncer muestran una distribución alterada de los ribosomas, con una mayor proporción de unión a la región 5' UTR en el caso de células pre-neoplásicas. El mayor uso traduccional de estos sitios de iniciación es frecuentemente observado en ARNm que tienen alta eficacia de traducción, lo que implica que los dos fenómenos están mecanísticamente vinculados.

En busca del mecanismo que subyace a estos cambios en la traducción, los investigadores inhibieron la expresión de genes que codifican reguladores traduccionales en la piel de embriones de ratón y se identificaron aquellos requeridos para el crecimiento celular. Encontraron que la depleción del complejo de proteínas eIF2 - un factor central para el inicio de la traducción en células normales - tuvo menos efecto sobre la proliferación en epidermis pre-neoplásica que en el tejido normal. El crecimiento en tejido pre-neoplásico parece basarse en el factor de iniciación alternativo eIF2A (figura 1). Esta proteína ha sido vinculada a la traducción de uORF y por el uso de sitios de inicio no convencionales.

Para confirmar la relevancia de eIF2A en el desarrollo de tumores, los autores realizaron suprimieron el gen Eif2a en las células de la piel que albergaban mutaciones causantes de cáncer en los genes codificantes para las proteínas H-Ras y Tgfbr2, y se injertaron estas células en ratones. Esto reveló que eIF2A es necesaria para el crecimiento tumoral in vivo.

A continuación, los investigadores demostraron que la pérdida de Eif2a reduce el enlace ribosómico a la región 5' UTR en células de cáncer de piel. Finalmente, proporcionaron pruebas de que el uso de sitios de inicio  5' UTR por eIF2A está vinculado a la traducción eficiente de un subconjunto de ARNm asociados al cáncer bajo condiciones de estrés in vitro como tumorales in vivo.

Actualmente, se conoce que varias vías de estrés conducen a la fosforilación e inactivación del complejo eIF2, lo que se vincula al desarrollo del cáncer. Después de incorporar los hallazgos de Sendoel y colegas emerge un nuevo modelo en el que, la inhibición de eIF2 da paso a la actividad eIF2A para la traducción a través del uso de las regiones 5' UTR presentes en los transcritos. Esto, se relaciona con la el potenciamiento de los procesos tumorales. Sorprendentemente, la mutación del uORF del gen Ctnnb1, que es necesaria para el desarrollo del cáncer de piel, también alteró el desarrollo del tumor. Por lo tanto, se  proporciona pruebas sólidas de que un cambio en la traducción dependiente de eIF2A y el uso de los sitios de iniciación río arriba puede ser temprano y constituir eventos importantes en la formación de tumores.

Por lo tanto, el estudio actual extiende el cuerpo de evidencia que apoya el cambio en el mecanismo traduccional como un actor central en el desarrollo del cáncer. El mecanismo de traducción atípica tiene el potencial de dar forma el proteoma del cáncer y, por ende afecta el desarrollo del tumor de múltiples maneras que son relevantes para el conocimiento del establecimiento del cáncer.

Fuente bibliográfica

Cell biology: Unconventional translation in cancer

Marianne Terndrup Pedersen and Kim B. Jensen

Biotech Research and Innovation Centre, University of Copenhagen, DK-2200 Copenhagen, Denmark.

doi:10.1038/nature21115


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