Tácticas quiméricas enfocadas en la autoinmunidad
Idealmente, la terapia contra enfermedades autoinmunes debe eliminar las células anómalas sin afectar las defensas naturales del organismo. Sin embargo, estrategias viables para tal enfoque han sido difÃciles de alcanzar. En una investigación reciente, se ha observado que en la patologÃa autoinmune del pénfigo vulgar, un receptor quimérico basado en un auto antÃgeno, puede orquestar la eliminación de linfocitos B autorreactivos a través de la especificidad de su receptor (conocido como  BCR). Los investigadores diseñaron células T humanas que expresan un autoanticuerpo receptor quimérico (CAAR, por sus siglas en inglés) que consiste en el autoantÃgeno de la enfermedad, la desmogleÃna 3 (Dsg3), fusionado a dominios de señalización intracelular. Estas células modificadas ejercen una citotoxicidad especÃfica contra aquellas que expresan BCR anti Dsg3. Estos hallazgos pueden proporcionar una estrategia eficaz y universal para la eliminación especÃfica de células B autorreactivas en las condiciones autoinmunes mediadas por anticuerpos.
Linfocitos modificados
La inmunosupresión especÃfica de antÃgeno es un objetivo clave en el tratamiento experimental de enfermedades autoinmunes. En una reciente investigación (Science. 2016 Jul 8;353(6295):179-84) realizada en un modelo de ratón para el estudio del pénfigo vulgar, Christoph T. Ellebrecht y colegas, se acercaron a este propósito mediante una estrategia que implica que las células T expresen un receptor de antÃgeno quimérico modificado (CAR) que se dirige a las células B especÃficas de antÃgeno (figura 1).
El pénfigo vulgar es una enfermedad autoinmune abrumadora que amenaza la vida de los afectados al dañar su piel y mucosas debido a la presencia de auto anticuerpos de IgG que atacan la desmogleÃna 3, proteÃna relevante para la adhesión celular de los queratinocitos. La terapia de administración sistémica de glucocorticoides, por lo general en la forma de prednisona oral, es el enfoque estándar para combatir el pénfigo vulgar, a pesar de sus complicaciones asociadas. Sin embargo, el anticuerpo monoclonal rituximab, especÃfico para el antÃgeno CD20 de las células B, ha mostrado ser efectivo para el pénfigo severo y es usado ampliamente en la actualidad. Aunque esta última estrategia es atractiva debido a que se dirige a blancos del sistema inmunológico de una forma más estrecha que los corticoides, el novedoso enfoque elimina toda la población de células B CD20 + (figura 2A) y por lo tanto se asocia con un riesgo de infección grave.
En el campo de la terapia del cáncer, la adopción de la transferencia de células T autólogas modificadas para expresar un CAR dirigido a CD19, un marcador de células B, ha dado lugar a notables resultados en el tratamiento de cáncer hematológicos refractarios. El receptor CAR es una proteÃna recombinante compuesta de una cadena sencilla del fragmento variable extracelular de un anticuerpo, unida a dominios intracelulares de señalización de células T de su receptor (figura 1). Por lo tanto, las células T CAR son capaces de eliminar especÃficamente las células que expresan el antÃgeno diana de una manera independiente del complejo mayor de histocompatibilidad. Los investigadores reestructuraron la terapia de células T CAR para que se dirijan a linfocitos B autoinmunes de una forma especÃfica de antÃgeno. Intercambiaron el dominio extracelular de CAR con el de Dsg 3 para generar un autoanticuerpo receptor quimérico (CAAR) con el objetivo de que las células T que expresan Dsg 3 CAAR eliminen a los linfocitos B autorreactivos por el reconocimiento del receptor anti Dsg3 en la superficie de estos linfocitos (figura 2B).
Figura 1: diseño de linfocitos T para dirigirlas a células B anti desmogleÃna 3.
Ellebrecht y colegas recientemente han descrito un nuevo enfoque para el tratamiento del pénfigo vulgar en un modelo animal (ratón). Se basaron en un enfoque previamente probado para el tratamiento de cáncer hematopoyético que involucra células T que expresan un receptor de antÃgeno quimérico (CAR), compuesto por una cadena sencilla de la región variable extracelular de un anticuerpo, unida a dominios intracelulares de señalización de células T presentes en su receptor (panel A). Las células T CAR anti CD19 eliminan linfocitos B malignos que expresan el marcador CD19 en su superficie celular y están asociadas con resultados clÃnicos notables. Los autores rediseñaron células T que expresan un autoanticuerpo receptor quimérico (CAAR) cuyo dominio extracelular ha sido intercambiado con el de la desmogleÃna 3 (Dsg3), el autoantÃgeno blanco para el pénfigo vulgar (panel B). Las células T Dsg3 CAAR reconocen células B que contienen Dsg3 a través de la unión al receptor de estos linfocitos B.
Los investigadores después evaluaron la capacidad de las células T CAAR Dsg3 para eliminar células B anti-Dsg3 en condiciones in vitro. Cuando se incubaron las células T diseñadas con un hibridoma de células B que secretan IgG anti-Dsg3 contra diferentes partes de la proteÃna Dsg, las células T modificadas eran capaces de eliminar a células B Dsg3 pero no a los linfocitos B controles (figura 1B). Posteriormente, determinaron si la actividad de eliminación de las células T CAAR Dsg3 son neutralizadas cuando son introducidas en humanos, quienes tienen IgG anti Dsg3 circulantes policlonales que podrÃan unirse al antÃgeno Dsg3 expresado en las células T CARR antes de que estas células lleguen a los linfocitos B. Para probar esto, las células T CAAR Dsg3 se incubaron con una mezcla de varios anticuerpos monoclonales tipo IgG bajo condiciones in vitro. Las células T retuvieron eficientemente su actividad eliminadora contra hibridomas de linfocitos B, lo que sugiere que las IgG solubles anti-Dsg3 podrÃan no afectar sustancialmente esta capacidad.
Figura 2: estrategias para atacar células B autorreactivas en el pénfigo vulgar.
La terapia actual más eficaz para el tratamiento de pénfigo vulgar es rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20 que elimina células B CD20 + de una manera no especÃfica (panel A). Ellebrecht y colaboradores han demostrado la eliminación selectiva de células B autorreactivas mediada por células T CAAR Dsg3 en un modelo de ratón (panel B).
Luego, los autores probaron los efectos de estas células modificadas, pero bajo condiciones in vivo, utilizando ratones inoculados con una mezcla de varias células de hibridoma. Las células T CAAR Dsg3 fueron capaces de controlar robustamente el crecimiento de cada hibridoma de linfocitos B, y los animales tratados disminuyeron sus tÃtulos séricos de anticuerpos anti Dsg3, sin dar lugar a la formación de ampollas caracterÃsticas de la enfermedad en la mucosa oral. Además, no se observaron efectos fuera de objetivo contra los queratinocitos u otros tejidos.
Sin embargo la aplicación de este enfoque en seres humanos aun es prematura. TodavÃa quedan muchas investigaciones por realizar para poder establecer si este sistema celular eliminarÃa de manera eficiente a células B secretoras de anticuerpos policlonales en la médula ósea o en ganglios linfáticos bajo condiciones autoinmunes similares a las que ocurren tras el establecimiento de la enfermedad.
Fuente bibliográfica
Modulating Immunity to Treat Autoimmune Disease
Masayuki Amagai, M.D., Ph.D.
Department of Dermatology, Keio University School of Medicine, Tokyo.
DOI: 10.1056/NEJMcibr1608900