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IL-22 y reparación epitelial

La capa de células epiteliales que delimitan el intestino actúa como una barrera protectora contra una plétora de microbios y nutrientes tóxicos. Como tal, necesita estar rápidamente reparada - proceso que se inicia por células troncales intestinales (ISC, por sus siglas en inglés), que residen en nichos especializados de la pared intestinal en el fondo de pequeñas fosas llamadas criptas. En condiciones estacionarias, para compensar la pérdida normal y continua de células epiteliales, las ISC se dividen una vez cada 24 horas para generar una progenie que se diferencia en todos los tipos de células epiteliales encontradas en el intestino. En respuesta al daño, los cambios en el comportamiento de las ISC son típicamente dirigidas por señales mediadoras liberadas desde células epiteliales de los alrededores en los nichos de células troncales. Sin embargo en una reciente publicación, Caroline A. Lindemans y colaboradores (doi:10.1038/nature16460) revelaron que el verdadero panorama es mucho más amplio.

Dos tipos celulares han estado implicados en promover la diferenciación de las  ISC - las células epiteliales secretoras  denominadas células de Paneth, que están intercaladas en todo el nicho y por otro lado, las células del tejido conectivo, como células estromales, que son adyacentes al nicho. Ambos tipos de células proporcionan de un crecimiento esencial y factores de diferenciación a las ISC, pero, ¿son los únicos tipos de células que regulan el comportamiento de estas células madre?

En 1996, se encontró que varios miles de folículos que contienen al grupo 3 de células linfoides innatas (ILC3) sustentan directamente las criptas intestinales y por lo tanto se encuentran en las proximidades de las ISC y sus nichos. Las ILC3 son parte de un subgrupo hematopoyético de células denominadas linfocitos, involucradas en la inmunidad innata y se sabe están implicadas en la protección de tejidos y en la fortificación de barreras. Sin embargo, no se ha explorado la diafonía entre las ILC3 residentes en foliculos, las ISC y las células del nicho.

Las ILC3 producen interleuquina-22 (IL-22), una proteína soluble que señaliza hacia células no hematopoyéticas, y determinados estudios indican que la citoquina puede instruir la reparación epitelial. De hecho, el grupo que lleva a cabo el presente estudio, previamente demostró que IL-22 protege a las ISC de daños causados por la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) - una complicación frecuente durante el trasplante de células troncales hematopoyética (HSCT), procedimiento clínico utilizado para tratar tumores de esta índole. Durante la EICH, los linfocitos T del donante, atacan los tejidos del receptor, causando inflamación severa. Se manifiesta con mayor frecuencia en el epitelio intestinal y piel, pudiendo causar severos daños a los órganos e incluso la muerte.

En conjunto, la evidencia indica que el rol del sistema inmunológico podría ser más extenso del que se pensaba en general, abarcando el mantenimiento de órganos y la reparación epitelial en el intestino. Sin embargo, no ha quedado claro si IL-22 derivadas de las ILC3 pueden controlar directamente el comportamiento de células madre, o si la citoquina podría actuar en nichos celulares. Para abordar esta interrogante, Lindemans y colegas hicieron uso de "mini intestinos" de adulto, crecidos in vitro desde células madre  individuales. Estos organoides intestinales representan fielmente las principales características del epitelio intestinal normal - que comprenden muchas criptas que contienen ISC y todos sus derivados celulares, donde cada cripta alimenta un lumen central delimitado por células epiteliales maduras. Los autores crecieron los mini intestinos purificados de ISC en presencia o ausencia de IL-22 producida por ILC3. La citoquina aumentó considerablemente el tamaño del organoide y las invaginaciones de las criptas, pero sin afectar al número de organoides generados.

¿En qué tipo de célula actúa IL-22 ? Las células de Paneth son conocidas por proporcionar sustento al nicho para las células madre. Sin embargo, los investigadores mostraron que las ISC expresan altos niveles del receptor proteico de IL-22, pero no así las células de Paneth lo que sugiere que la citoquina actúa directamente sobre las ISC. Además, se observó una mantención de los efectos de la IL-22 en los organoides diseñados sin células de Paneth, lo que sugiere que las señales derivadas de estas células no coordinan los efectos de la IL-22 en las células troncales. Por otra parte, cuando ratones fueron infundidos con linfocitos T para inducir una EICH, el tratamiento con IL-22 mejoró la condición e impidió la pérdida de ISC característica de una EICH intestinal. Por lo tanto, IL-22 afecta directamente a la regeneración del conjunto de ISC tras daños causados por una EICH, aumentando la reparación epitelial independientemente de las señales derivadas de células de Paneth (fig. 1).

Figura 1: respuesta al daño.

a, el intestino está revestido por una capa de células epiteliales maduras, derivadas de células madre intestinales (ISC) que se intercalan con las células de Paneth secretoras, en nichos en el fondo de pequeños orificios intestinales llamados criptas. Las células de Paneth proporcionan señales que permiten proliferar a las células madre para reponer el epitelio en condiciones normales. Lindemans y colegas reportaron que un factor diferente repone el epitelio tras un daño provocado por microbios nocivos o por linfocitos T desencadenantes de la enfermedad de injerto contra huésped. El daño conduce a la activación de células linfoides innatas del grupo 3 (ILC3s), que se encuentran en los folículos adyacentes al nicho de las ISC. b, tras la detección del daño, las ILC3 liberan la proteína IL-22, que se une a su receptor en estas células madre. Esto desencadena la fosforilación (P) de la proteína STAT3, y aumenta la proliferación de las ISC, favoreciendo la reposición de poblaciones de células epiteliales dañadas.

Este estudio amplía el entendimiento de este nicho, al identificar poblaciones de células linfoides como un punto de control previamente no considerado para la reparación tisular -en contraste de los modelos actuales, que sostienen que sólo las células del estroma y la progenie especializada de células madre proporcionan señales al nicho. Aunque no debe ser del todo descartado un rol de apoyo de las células del estroma sobre las ISC, el descubrimiento del efecto directo de la IL-22 sobre tales células cambiará la forma en que los investigadores piensen sobre el nicho de células madre. En el pasado, se consideraba que las células hematopoyéticas se beneficiaban de factores de crecimiento derivados del nicho, pero ahora queda claro que ellos también pueden proporcionar factores de apoyo que mantienen la integridad de los linajes de células epiteliales.

La información otorgada abrirá nuevas vías para futuras investigaciones. Las ILC3, ya sea de forma directa o indirecta, parecen sensar el daño epitelial y responder con una mayor liberación de IL-22. Sin embargo la maquinaria molecular utilizada por estas células para detectar este tipo de daños aún no está definida. Además, no está claro qué circuitos moleculares dependientes de IL-22 coordinan el comportamiento de las células madre. Los autores encontraron que la señalización de la citoquina conduce a la fosforilación de la proteína STAT3, activando la vía de esta última en las ISC (fig.1). A pesar de esto, células madre carentes de STAT3 pierden su potencial y por lo tanto no podrían generar organoides, previniendo el análisis de los efectores de esta vía de señalización. Futuros estudios utilizando el perfil transcripcional de todo el genoma de las ISC privadas de señales mediadas por IL-22 podrían revelar las dianas moleculares pertinentes.

Es emocionante tener en cuenta que la aplicación de IL-22 podría ayudar a mejorar la EICH - uno de los efectos más graves y limitantes de un trasplante de células troncales. Curiosamente, la liberación de linfocitos T en los tejidos del hospedero no es solamente una complicación de un HSCT, sino también un efecto deseado, dado que la capacidad de las células para atacar tumores hematopoyéticos es vital para la erradicación de la enfermedad. Los médicos siempre han tratado de equilibrar estos efectos beneficiosos de un trasplante con el riesgo de desarrollar una EICH. El hallazgo de que IL-22 puede prevenir el daño a las ISC puede ayudar a minimizar los daños colaterales y maximizar la eficacia de un trasplante de células troncales hematopoyéticas.