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Eliminar los patógenos de la mucosa intestinal

La gran cantidad de mecanismos adaptativos en ambos lados de la interfaz huésped-patógeno refleja una compleja coevolución. Descifrar las relaciones específicas puede rendir nuevas e importantes respuestas para la salud y las enfermedades. Por ejemplo, Barnich y colaboradores (J Clin Invest 2007; 117:156674) han descrito recientemente un tipo de respuesta del anfitrión a las bacterias en pacientes con enfermedad de Crohn.

Una vasta variedad y número de microorganismos viven normalmente dentro del intestino humano. La flora intestinal coexiste con el sistema inmune y es necesaria para la homeostasis y el normal desarrollo de la inmunidad intestinal. Varios mecanismos evitan que subgrupos específicos de bacterias en el lumen, dañen el organismo o crezcan excesivamente. Éstos incluyen el moco intestinal, péptidos antimicrobianos, inmunoglobulina A, la barrera del epitelio celular, inmuno-células dentro del intestino y la competencia con otras bacterias. La interrupción o el desequilibrio de estos componentes protectores pueden dar lugar a una inadecuada inflamación intestinal, como en la enfermedad de Crohn y en la colitis ulcerosa (enfermedad inflamatoria intestinal).

Los investigadores han intentado identificar los microorganismos que provocan la enfermedad inflamatoria intestinal; las especies de yersinia y de micobacterias han sido principalmente las sospechosas pero no se les ha podido responsabilizar completamente. En la actualidad, se cree que la enfermedad inflamatoria del intestino resulta de su excesiva activación inmunológica pudiendo ser provocada por cualquier tipo de bacteria o por determinadas subpoblaciones.

En el diálogo huésped-bacteria, la proximidad puede ser un factor importante que guíe las respuestas del anfitrión. Por ejemplo, un elevado número de Escherichia coli invasoras se adhieren a la mucosa ileal de los pacientes con enfermedad de Crohn. El incremento de la adherencia bacteriana no es único; existen varios tipos de alteraciones provocadoras, como la cirugía y el hambre, que modifican las características de las bacterias en el lumen intestinal, haciéndolas más adhesivas a la mucosa. Se desconoce si el mayor número de E. coli invasoras en pacientes con enfermedad de Crohn es un acontecimiento primario o secundario y en qué medida contribuye a la inflamación intestinal.

Barnich y colegas han demostrado un mecanismo por el cual la invasión de E. coli adherentes interactúa con las células epiteliales. Descubrieron que múltiples cepas de E. coli se adhieren mucho mejor a las células epiteliales aisladas de íleon de personas enfermas que a las células del mismo tipo aisladas de individuos sanos. Esto sugiere que existen alteraciones específicas de las células epiteliales ileales en individuos con Crohn que permiten que el patógeno invasor se adhiera con mayor grado.

Los autores descubrieron que el pili tipo 1 (los organelos que son críticos para mantener la colonización de superficies epiteliales, especialmente de los aparatos genitourinarios y gastrointestinales) de E. coli promueve la capacidad de la bacteria para adherirse a las células epiteliales ileales. Entonces, intentaron identificar la molécula o las moléculas responsables de tal adherencia. Se encontró que el monosacárido manosa disminuía la adhesión, lo que a su vez implicaba a una glicoproteína.

De las varias proteínas candidatas reconocidas que pudiesen permitir la adherencia bacteriana, la molécula de adhesión celular asociada al antígeno carcinoembrionario 6 (CEACAM6) y la molécula CEACAM5 se encuentran sobre expresadas en las células epiteliales ileales de pacientes enfermos de Crohn con respecto a las de los controles. Barnich y colaboradores demostraron que la sobre regulación ocurre tanto en regiones del íleon inflamado como no inflamado, pero no en el colon.

Los investigadores entonces encontraron que la E. coli invasora pierde su capacidad de adherencia a los enterocitos en pacientes con Crohn después del bloqueo de CEACAM6. Por otra parte, la presencia de E. coli causa un aumento en la expresión de CEACAM6 en la superficie de las células intestinales cultivadas, al igual que en la incubación con interferón gamma o con el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), e incrementa los mediadores pro inflamatorios, lo que típicamente se encuentra en el intestino de pacientes enfermos de Crohn. El mismo grupo de investigadores había demostrado previamente que E. coli puede inducir la secreción de TNF-alfa de macrófagos cultivados. Por lo tanto, la bacteria invasora es capaz de inducir directa e indirectamente a las células epiteliales para que sobre regulen a CEACAM6, permitiendo de tal modo su propia adherencia a estas células (figura 1).

El modelo compara el íleon normal y el íleon en la enfermedad de Crohn. El estudio realizado por el grupo de N. Barnich demostró que la presencia de citoquinas proinflamatorias como el interferón gamma (IFN-gamma) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), así como la exposición a Escherichia coli, da lugar a la sobre expresión de CEACAM6 en el epitelio del íleon de pacientes con Crohn. La mayor expresión de CEACAM6 regula la adherencia de la bacteria invasora al epitelio; los mecanismos de la subsiguiente entrada bacteriana aún no se han definido completamente. Las interacciones entre E. coli, CEACAM6 y los mediadores inflamatorios durante la inflamación se detallan de forma parcial.

Un elevado nivel de expresión de CEACAM6 podría resultar ser un marcador de mayores concentraciones de citoquinas inflamatorias en ausencia de inflamación durante el examen endoscópico o histológico, aunque su grado de especificidad necesita ser determinado.

Hasta ahora, las tentativas para tratar la enfermedad inflamatoria intestinal mediante la modificación de la microbiota intestinal (por ejemplo, con el uso de probióticos y antibióticos) han mezclado los resultados, reflejando probablemente la enorme complejidad de las interacciones dentro de la flora intestinal y entre la microbiota y el hospedador. Al aumentar la adherencia de E. coli, CEACAM6 puede contribuir a potenciar más la colonización e inflamación. Si en la enfermedad de Crohn el proceso de invasión y adhesión bacteriana es crítico para la iniciación o conservación de la inflamación, el bloqueo de la interacción entre el pili tipo 1 de E. coli y CEACAM6 epitelial (por ejemplo, con el uso de monosacáridos, de oligosacáridos o de anticuerpos anti-CEACAM6) puede servir como medio específico para interrumpir el proceso inflamatorio.