Perspectivas alentadoras en la lucha contra la amiloidosis
La esperanza de controlar esta enfermedad, que a menudo desencadena condiciones cardÃacas adicionales, radica en la terapia combinada utilizando estabilizadores, anticuerpos o silenciadores de genes.
Las amiloidosis sistémicas se caracterizan por un plegamiento incorrecto de las proteÃnas con depósito tisular de fibrillas de lámina beta insolubles. Las dos formas más comunes de miocardiopatÃa amiloide son causadas por la agregación de transtiretina (ATTR) y de cadenas ligeras de inmunoglobulinas monoclonales (AL).Â
La mayor parte de la transtiretina circulante, una proteÃna homotetramérica que transporta tiroxina y vitamina A, se produce en el hÃgado y, el resto en el plexo coroideo y la retina. Las variantes patogénicas de la lÃnea germinal del gen TTR dan como resultado una transtiretina mutante inestable y causan la ATTR autosómica dominante hereditaria, también conocida como variante. En adultos mayores que no portan una variante patógena de TTR (ATTR no mutante), la falla de los mecanismos homeostáticos reduce la estabilidad de las proteÃnas. Esto facilita la disociación del tetrámero, la proteólisis selectiva y la formación de fibrillas de amiloide.
La disfunción orgánica progresiva se deriva de la citotoxicidad generada por interacciones aberrantes entre oligómeros prefibrilares y fibrillas con componentes celulares, especialmente en la amiloidosis AL, y la alteración fÃsica causada por depósitos de amiloide, en la amiloidosis ATTR no mutante.Â
En la amiloidosis ATTR variante, la mutación genética especÃfica determina en gran medida el fenotipo: polineuropatÃa debilitante, miocardiopatÃa potencialmente mortal o ambas. La mayorÃa de los pacientes con amiloidosis ATTR no mutante son hombres mayores con miocardiopatÃa. La polineuropatÃa sintomática afecta aproximadamente a un tercio de los pacientes con este tipo de amiloidosis. El sÃndrome del túnel carpiano bilateral y la estenosis espinal ocurren con frecuencia en la amiloidosis ATTR, tanto en la forma variante como no mutante.
Aunque se desconoce la verdadera prevalencia de la amiloidosis cardÃaca ATTR, la miocardiopatÃa ATTR de tipo no mutante y variante se han diagnosticado mediante biopsia de miocardio en el 6,5% y 3,7%, respectivamente, de pacientes con insuficiencia cardÃaca y fracción de eyección preservada. El reciente desarrollo de un método de diagnóstico sin biopsia que se basa en la gammagrafÃa ósea, junto con terapias efectivas, ha transformado la miocardiopatÃa ATTR de una enfermedad subdiagnosticada y no tratable, a una condición manejable que se detecta con mayor frecuencia y en etapas más tempranas. Por lo tanto, es fundamental realizar un diagnóstico diferencial preciso de la miocardiopatÃa AL.
Las terapias actuales están diseñadas para detener el proceso de formación de amiloide. Tafamidis, un estabilizador cinético de transtiretina, previene la disociación del tetrámero y la formación de fibrillas, y está aprobado para el tratamiento de la neuropatÃa ATTR variante en etapa temprana y la miocardiopatÃa ATTR. El silenciamiento del gen TTR, con el uso de pequeños ARN de interferencia (siRNA) u oligonucleótidos antisentido, está aprobado para tratar la polineuropatÃa ATTR variante, pero el efecto de los siRNA en la miocardiopatÃa ATTR no estaba claro hasta hace poco.Â
En el ensayo de fase 3, APOLLO-B, participaron 360 pacientes con amiloidosis cardÃaca ATTR que fueron asignados aleatoriamente para recibir patisirán (siRNA) o placebo. El tratamiento con este siRNA logró una reducción rápida y sostenida de los niveles séricos de transtiretina, además de una preservación significativa de la capacidad funcional, y un estado de salud y calidad de vida estables. Los cambios en los biomarcadores cardÃacos y la información ecocardiográfica fueron consistentes con los datos funcionales. Los criterios de valoración compuestos, incluidos los eventos cardiovasculares, no difirieron significativamente entre los grupos a los 12 meses. Esta falta de efectos significativos sobre los eventos clÃnicos observados en este tiempo probablemente contribuyó a la reciente decisión de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de rechazar la aprobación del medicamento. Vale destacar que el perfil de seguridad de patisirán en esta población de pacientes frágiles fue favorable.
Este ensayo muestra que la reducción rápida y profunda de los precursores amiloidogénicos se traduce en un beneficio clÃnico sustancial en la amiloidosis cardÃaca ATTR. Patisirán redujo el nivel de transtiretina circulante entre un 80-90% en la mayorÃa de los pacientes, sin embargo, es posible que ese 10-20% restante pueda sostener el proceso amiloide. Aproximadamente una cuarta parte de los pacientes recibieron tafamidis durante el estudio. No se puede descartar un efecto aditivo o sinérgico con patisirán sobre la estabilización de la transtiretina residual. Desafortunadamente, el tamaño del ensayo impidió la evaluación de este efecto.
La enfermedad ahora se diagnostica en etapas más tempranas y leves, y los pacientes se benefician de una terapia de apoyo mejorada. Como se observó en el ensayo APOLLO-B, los pacientes ahora tienen menos probabilidades de sufrir eventos cardiovasculares en los estudios clÃnicos que en años anteriores y, por lo tanto, se necesita ampliar el tamaño de la muestra y el perÃodo de seguimiento. Es importante señalar que, en este ensayo, los cambios en los biomarcadores cardÃacos precedieron a los cambios funcionales entre 3 y 6 meses. El péptido natriurético tipo B N-terminal (NT-proBNP) es un marcador validado de la respuesta cardÃaca que predice la supervivencia a los 3 y 6 meses, en la miocardiopatÃa AL y en la ATTR. Sin embargo, los cambios tempranos en este péptido y los posteriores en la carga de amiloide, monitoreados por imágenes de resonancia magnética cardÃaca, tomografÃa por emisión de positrones o ambas, necesitan validación como criterios de respuesta en la miocardiopatÃa ATTR. Con el tiempo, podrÃan sustituir a los eventos cardiovasculares, lo que permitirÃa reducir el tamaño de las muestras y acortar los tiempos de observación.
El ensayo APOLLO-B excluyó a los pacientes gravemente afectados. Se requieren enfoques novedosos para este grupo. Un ensayo de fase 1, controlado con placebo, del anticuerpo monoclonal anti-ATTR NI006 mostró una tendencia hacia la reducción de los marcadores sustitutos, basados en imágenes, de la carga amiloide cardÃaca.
Se necesitan estudios de mayor duración para determinar los efectos sobre los eventos cardiovasculares. Hay nuevos agentes en fase de desarrollo, como los estabilizadores de la transtiretina, silenciadores de genes, métodos de edición de genes y anticuerpos anti-transtiretina, todos estos con posibles sinergias. La terapia combinada ofrece esperanza para el control de la miocardiopatÃa ATTR, pero tiene un costo. Los avances en el tratamiento están creando un nuevo desafÃo que debe abordarse: garantizar la accesibilidad a los medicamentos.
Fuente bibliográfica
Step Forward in Solving Amyloidosis
Merlini G. A
Amyloidosis Research Center, Foundation IRCCS Policlinico San Matteo, Department of Molecular Medicine, University of Pavia, Pavia, Italy.
N Engl J Med. 2023 Oct 26;389(17):1615-1617