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13 Diciembre 2021

Modulación farmacológica para mejorar la inmunidad antitumoral

Una creciente cantidad de información respalda que los errores de empalme de ARN son causa, pero también un talón de Aquiles, de muchos cánceres, especialmente cuando se trata de los efectos de los inhibidores de los puntos de control inmunitario.


Un amplio espectro de alteraciones genéticas asociadas al cáncer, incluidas las que provocan cambios en el empalme del ARN premensajero (ARNm), conducen a la presentación de péptidos aberrantes como neoantígenos en la superficie de las células tumorales. El posterior ataque de las células T citolíticas, que pueden reconocer tales antígenos, ha sido un determinante crítico de la respuesta a la inhibición de los puntos de control inmunológico en la inmunoterapia oncológica. Un estudio reciente de Sydney Lu y colegas subraya el valor del empalme de ARNm como fuente de neoantígenos capaces de generar una respuesta inmune antitumoral.

Hace aproximadamente una década, las mutaciones en los genes que codifican los factores de corte y empalme (en particular, U2AF1 [factor 1 auxiliar de ARN nuclear pequeño U2] y SF3B1 [factor de empalme 3b subunidad 1]) estaban implicadas en la etiología de la leucemia mieloide aguda y los síndromes mielodisplásicos. Recientemente, un equipo dirigido por Michael Seiler encontró 119 genes relacionados al empalme con tasas elevadas de mutaciones no sinónimas (incluidas inserciones y deleciones) en 33 tipos de tumores. Los ARN mensajeros transcritos de algunos de estos genes están emparejados de manera aberrante en cánceres sólidos; un ejemplo es RBM10 (proteína 10 del motivo de unión al ARN), un regulador de corte y empalme que se produce en el adenocarcinoma de pulmón y en el carcinoma urotelial de vejiga. En un estudio similar, Reyka G. Jayasinghe y colegas identificaron casi 2.000 mutaciones en más de 8.500 tumores e informaron que los neoantígenos predichos por estas alteraciones probablemente eran más inmunogénicos que los codificados por otros tipos de mutaciones. La delimitación de los mecanismos oncogénicos de factores de empalme específicos también ha motivado el interés en el empalme anormal como una característica de las células tumorales. En general, las investigaciones científicas en esta área se han dirigido cada vez más al diseño de objetivos alternativos para aplicaciones de inmunoterapia en la clínica.

En su estudio reciente, Sydney Lu probó el efecto de interrumpir la maquinaria de empalme en el tratamiento del cáncer. Se demostró que tal perturbación mediante el uso de compuestos como el indisulam, que degrada el RBM39 y al MS-023, un inhibidor de la proteína arginina metiltransferasa [PRMT]), cuando se combina con PD- 1 (inhibidor de punto de control), suprimía el crecimiento del melanoma y los tumores de adenocarcinoma colorrectal en modelos de ratón en mayor medida que el fármaco solo o el anti-PD-1 solo (figura 1)). RBM39 es un regulador clave del empalme alternativo y la enzima PRMT potencia las proteínas de unión al ARN involucradas en el empalme. También se realizaron análisis de secuenciación de ARN de alta cobertura en los que se compararon las líneas de células tumorales murinas tratadas con indisulam o MS-023 con las que se expusieron a placebo para identificar tanto los neoepítopos derivados del empalme inducidos por el tratamiento como los neoantígenos presentados por los principales complejos de histocompatibilidad de las células tumorales. Finalmente, al inyectar neoepítopos derivados del empalme previstos en ratones, los investigadores encontraron que más del 40% de estos neoepítopos desencadenaban una respuesta de células T CD8+. Posteriores experimentos mostraron que esta respuesta dependía de la dosis de péptido.

Figura 1: sinergia entre el empalme aberrante y la inhibición del punto de control inmunológico.

Recientemente se informaron efectos del tratamiento sinérgico entre el bloqueo de puntos de control inmunológico y la modulación de empalme provocada por sustancias químicas (MS-023 e indisulam) que interfieren con los patrones de empalme regulares del ARN mensajero (ARNm). MS-023 y PD-1 tenían efectos sinérgicos sobre la supresión del crecimiento tumoral y la vida de los ratones injertados con una línea celular de melanoma , así como los injertados con una línea celular de adenocarcinoma colorrectal.

Los autores sugirieron que el despliegue más eficaz de un enfoque de "empalme aberrante forzado" podría obtenerse a través de grupos de péptidos que actúan en conjunto. Esto plantea el conocido problema de la "búsqueda combinatoria", que implica la evaluación sistemática de un conjunto de posibilidades inviablemente grande. Por ejemplo, de 109 candidatos a péptidos evaluados experimentalmente, habría aproximadamente 6.000 pares posibles y 210.000 tríos posibles de péptidos para evaluar. Se necesitan análisis bioinformáticos que prioricen, o tal vez descarten, ciertas combinaciones antes de los pasos experimentales que requieren más tiempo. El futuro trabajo también se beneficiaría de la integración sistemática de péptidos (caracterizados por espectrometría de masas en tándem) con datos genómicos y transcriptómicos con el fin de construir nuevas bases de datos. Los enfoques proteómicos dirigidos serían de ayuda en tales esfuerzos. El perfil sistemático de tumores con deficiencias definidas de empalme realizado con el uso de secuenciación de ARN a granel y unicelular y junto con espectrometría de masas proporcionaría información sobre los patrones de efecto de diversos factores de empalme, permitiendo la selección de proteínas candidatas que, cuando se dirigieran, generarían una mejor inhibición del crecimiento y progresión del cáncer.

En resumen, el estudio descrito por el equipo de Sydney Lu proporciona apoyo para la inducción de empalme de ARNm aberrante como un medio para provocar una respuesta antitumoral mediada por células T, aunque solo sea en modelos animales de melanoma y adenocarcinoma colorrectal. Por lo tanto, se suma a una creciente evidencia que respalda este enfoque como una estrategia para potenciar la inhibición de los puntos de control inmunológico en el tratamiento del cáncer.

Fuente bibliográfica

RNA Splicing and Immune-Checkpoint Inhibition

L. Ding and K. Odunsi

Department of Medicine, McDonnell Genome Institute, Siteman Cancer Center, Washington University School of Medicine, St Louis (L.D.); and the Department of Obstetrics and Gynecology, and the University of Chicago Medicine Comprehensive Cancer Center, University of Chicago, Chicago (K.O.)

N Engl J Med 2021; 385:1807-1809

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