Síndrome de hipoventilación central congénita

Imagine tener que acordarse de respirar, como en el mito de Ondina, quien condenó a su audaz caballero a pensar conscientemente la respiración incluso en el sueño. El término "maldición de Ondina" se ha aplicado al síndrome de hipoventilación central congénito (SHCC), una condición en la cual los niños con hipoventilación retienen el dióxido de carbono (especialmente en el dormir), tienen apneas prominentes y un quimiorreflejo del dióxido de carbono muy disminuido (el aumento de la respiración en respuesta a los niveles elevados de la molécula). La causa del SHCC es una mutación en PHOX2B que afecta a un solo aminoácido en la proteína PHOX2B. Cuando esta alteración se introduce en un ratón, gran parte del síndrome recapitula. El PHOX2B se expresa en el núcleo retrotrapezoide, un pequeño grupo de neuronas situadas debajo de la superficie ventral de la médula que no se desarrollan adecuadamente en ratones que llevan mutado el Phox2b. Este núcleo ha sido foco de atención como un importante sitio central de quimiorreceptores; la interrupción de su función reduce sustancialmente el reflejo químico del dióxido de carbono (fig. 1). La capacidad de mejorar la función de quimio sensorial de estas neuronas podría proporcionar una nueva terapia para las personas con SHCC, las que tienen que someterse durante el sueño a ventilador por el resto de su vida.

Recientemente, Natasha N. Kumar y co-investigadores (Science 2015; 348: 1255-60) estudiaron si el receptor acoplado a proteína G sensible al pH (GPCR, por sus siglas en inglés) estaría involucrado en la detección del dióxido de carbono y de pH en neuronas del núcleo retrotrapezoide. Este GPCR es un miembro de una familia de receptores sensibles al pH que detectan el dióxido de carbono en los insectos y el pH en el riñón de los mamíferos. Los autores encontraron que el knockout de una proteína GPCR, la GPR4 (pero no dos otras proteínas GPCR), reducía el reflejo químico del dióxido de carbono en ratones en más de un 50% (fig. 1), aumentando el número de apneas, y disminuyendo la activación por dióxido de carbono, in vitro, de las neuronas quimiosensibles en el núcleo retrotrapezoide. Ellos fueron capaces de restaurar el quimiorreflejo del dióxido de carbono y reducir la frecuencia de apnea en estos animales mediante la restauración de la actividad GPR4 en las neuronas del núcleo retrotrapezoide. El equipo dilucidó aún más el mecanismo quimiorreflejo al bloquear los genes que codifican GPR4 y TASK-2 (TASK-2 es un canal de potasio que regula la sensibilidad al pH de algunas de las neuronas en el núcleo retrotrapezoide). El quimiorreflejo en animales con doble genotipo knockout se abolió virtualmente (fig. 1), sugiriendo que ambos genes son muy importantes para el éxito de la sensibilidad química.

Figura 1: hacia la respiración

El núcleo retrotrapezoide de las neuronas quimiorreceptoras centrales detecta el pH y el dióxido de carbono (CO2) a través de residuos de histidina en GPR4 y TASK-2. El panel A muestra un corte sagital del cerebro posterior de mamíferos y destaca la ubicación de algunos sitios quimiorreceptores centrales (en rojo), con énfasis en el núcleo retrotrapezoide. El panel B representa un dibujo esquemático de una neurona del núcleo retrotrapezoide con receptores GPR4 y canales TASK-2, localizados en la membrana celular, detectores de CO2 y de pH. En el panel C, se muestran las membranas celulares de una neurona retrotrapezoide normal, de una neurona retrotrapezoide con GPR4 knockout y de una neurona retrotrapezoide con GPR4 y TASK-2 knockout.

El sitio de detección activa de GPR4 se compone de residuos de histidina (fig. 1). Esto es de particular interés, dado que la constante disociación de protones de histidina varía con la temperatura, al igual que el pH de la sangre en animales de sangre fría in vivo y el pH de sangre en seres humanos in vitro. Por lo tanto, con cambios en la temperatura, el pH puede variar dramáticamente, pero la disociación fraccionada de histidina permanece constante, al igual que la configuración y función de las proteínas. En contraste, a una temperatura constante, los cambios en el pH afectan a la disociación de histidina, la configuración proteica, y en este caso, a la respiración.

¿Existe un potencial terapéutico que pueda surgir de este trabajo? Hubiera sido interesante examinar el control de la respiración en estos ratones durante el sueño, el momento de mayor riesgo de apnea y muerte en pacientes con SHCC. La terapia genética para mejorar la sensibilidad química del núcleo retrotrapezoide y, por tanto, la función GPR4 es conceptualmente plausible y podría ser muy útil en estos pacientes, aunque se podrían presentar dificultades técnicas importantes para la realización de este tipo de enfoque.

¿Son estos hallazgos relevantes para otros trastornos con quimiorrecepción alterada, como la apnea del sueño y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica? Aquí, el panorama es poco claro. Además del núcleo retrotrapezoide, existen otros sitios del sistema nervioso central que participan en la quimiorrecepción central (fig. 1). Por ejemplo, el silenciamiento quimiogenético agudo de las neuronas serotoninérgicas medulares también reduce el quimiorreflejo del dióxido de carbono en aproximadamente un 50%. Asimismo, los ratones que son deficientes en orexina poseen un menor quimiorreflejo del dióxido de carbono durante la vigilia. Aún no está claro cómo está organizada la red neuronal implicada en la quimiorrecepción, qué mecanismos de detección se encuentran en funcionamiento en otros sitios, y qué sitios participan en el sueño cuando la respuesta al quimiorreflejo del dióxido de carbono está normalmente suprimida (y especialmente suprimida en pacientes con SHCC). Sin embargo, la firma de identificación de la proteína y del ácido amino que detecta al dióxido de carbono y al pH en las neuronas del núcleo retrotrapezoide es un hallazgo emocionante que avanza hacia una potencial terapia para los trastornos respiratorios en el SHCC y puede resultar relevante para la modificación de la quimiorrecepción central en otros estados de la enfermedad.