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03 Septiembre 2018

Biosensores para la salud gastrointestinal

La monitorización biomolecular del tracto gastrointestinal podría ofrecer una rápida y precisa detección para un tratamiento oportuno de enfermedades. Sin embargo, esto se ve obstaculizado por el difícil acceso a un entorno que es remoto y complejo. Recientemente, se ha desarrollado un dispositivo micro-bio-electrónico ingerible (IMBED) para la detección in situ basado en bacterias resistentes que realizan una lectura de luminiscencia que es transmitida de forma inalámbrica con un dispositivo externo. Como prueba de concepto, se diseñaron biosensores probióticos hemo-sensibles y se logró un diagnóstico preciso de sangrado gastrointestinal en cerdos. Además, se integraron biosensores alternativos para demostrar la modularidad y extensibilidad de la plataforma de detección. Los IMBED ofrecen nuevas oportunidades para el descubrimiento de biomarcadores gastrointestinales y podrían transformar el manejo y diagnóstico de las enfermedades gastrointestinales.


Monitoreo biológico

Millones de personas han intentado monitorear las señales eléctricas generadas por el cuerpo usando distintos dispositivos portátiles como los sensores que miden frecuencia cardíaca y la temperatura e incluso proporcionan versiones rudimentarias de la telemetría cardíaca. La medición continua de señales biológicas internas, a diferencia de las señales eléctricas externas, es más difícil. Actualmente, se cuenta con un arsenal limitado de dispositivos de monitoreo, como los monitores de glucosa continuos. Aunque estos dispositivos se han reservado tradicionalmente para pacientes con diabetes, cada vez son más utilizados por personas sanas para interpretar los patrones de regulación de la glucosa con el fin de informar las opciones de salud.

Hasta ahora, sin embargo, el repertorio de ensayos disponibles para la monitorización continua es limitado, y la mayoría de los estudios -incluso aquellos que miden una sola molécula- tardan años, si no décadas, en perfeccionarse. Entonces, ¿cómo se miden las cientos a miles de moléculas y proteínas conocidas - y probablemente órdenes de magnitud mayores de moléculas aún no descubiertas - que existen dentro del organismo?

En un reciente artículo, Mimee y sus colegas abordan este desafío aprovechando la flexibilidad de la biología y la ingeniería sintética para crear un artefacto modular, interno y de medición continua que llamaron dispositivo microbioelectrónico ingerible (IMBED, por sus siglas en inglés). Crearon y probaron el dispositivo en tres pasos y demostraron la utilidad de su sistema para medir el grupo hemo liberado por la sangre dentro del tracto gastrointestinal en un modelo porcino (DOI: 10.1126/science.aas9315).

En el primer paso, los investigadores crearon un biosensor flexible, sensible y específico. Para ello, cooptaron genes de una variedad de bacterias y los combinaron en un solo circuito biológico que fue genéticamente diseñado en una cepa de Escherichia coli: Nissle 1917. Generaron un grupo de circuitos, cada uno respondiendo a una pequeña molécula diferente. En su investigación, se centraron en un sensor que, al detectar el grupo hemo, induce la transcripción de un operón luminiscente. 

El segundo paso involucró un desafío de ingeniería. Los investigadores necesitaban empacar el sensor bacteriano para que pudiera ser implantarlo o ingerido, detectar la luz, efectuar cálculos para convertir esa luz en datos, y finalmente, transmitir esos datos a un servidor externo (figura 1). Además, como el dispositivo necesitaría ser cargado por batería, tuvieron que desarrollarlo con un bajo requerimiento energético (y por lo tanto permitir una batería muy pequeña). Colocaron las bacterias del sensor en una cámara en la que un lado estaba cubierto con una membrana semipermeable dentro del dispositivo. Líquidos y metabolitos (incluido el grupo hemo) del entorno externo podría entrar en el dispositivo y activarlo.

 

Figura 1. Esquema del IMBED.

Se genera una bacteria genéticamente modificada para crear un biosensor (panel A). La bacteria es capaz de detectar una señal, en este caso el grupo hemo. La señal induce la transcripción de un locus genético que codifica una proteína luminiscente. Esta parte del sistema es esencialmente modular y puede ser diseñado para detectar una variedad de señales individuales y producir una señal luminiscente. Específicamente, chuA codifica una proteína de membrana que permite el tráfico de hemo hacia E. coli diseñada por bioingeniería. El grupo hemo entonces inhibe la proteína represora transcripcional HrtR, lo cual da como resultado el encendido del operón luxCDABE. La porción luxAB del operón codifica para la luciferasa, y la porción luxDEC del operón codifica un complejo de reductasa de ácidos grasos. Una sección transversal simplificada del dispositivo micro-bio-electrónico ingerible (IMBED), que tiene aproximadamente 3,5 cm de longitud, se muestra en el panel B). El dispositivo consiste en una cámara en la que se colocan las bacterias. Posee una membrana semipermeable que permite la entrada de moléculas pequeñas. Cuando el grupo hemo entra en contacto con la bacteria, esta genera luz, que es detectada por el fotodetector. Las señales luminosas se convierten en un código digital que se transmite y detecta de forma inalámbrica, en tiempo real, mediante un dispositivo externo, en este caso un teléfono móvil Android con una aplicación personalizada para el análisis de datos (panel C).

En el paso final, los autores llevaron a cabo una prueba de concepto de su dispositivo mediante su implantación dentro de la cavidad gástrica de los cerdos. La ubicación del dispositivo fue confirmada por visualización endoscópica durante la colocación y por radiografía al final de las 2 horas del experimento. Una advertencia de este sistema beta es la acidez de la cavidad gástrica; el biosensor no funciona bien en ambientes ácidos. Por lo tanto, los animales fueron tratados con una solución de neutralización para asegurar que la cavidad gástrica no fuera demasiado ácida. 

Esta limitación tendría que ser superada si este sensor se aplicara en la práctica clínica, aunque podría ser de gran utilidad para para monitorear a pacientes tratados por sangrado gastrointestinal. Cuando se administró sangre exógena de forma oral, el IMBED fue capaz de detectar el grupo hemo y transmitir esa señal a un ordenador portátil externo y un teléfono móvil Android lo que permitió contar con datos en tiempo real.

Este trabajo abre un apasionante campo de investigación. Con su arquitectura modular, los componentes bacterianos del IMBED pueden ser diseñados para responder a una variedad de señales, lo que sugiere que el dispositivo puede ser adaptado para medir cualquier número de moléculas de interés. Además, las bacterias de ingeniería se están investigando activamente como biosensores por sí mismos; por ejemplo, Riglar y colaboradores (DOI: 10.1038/nbt.3879) reportaron recientemente sobre el desarrollo y validación de un microorganismo diseñado para detectar y "registrar" la exposición a la molécula inflamatoria tetrationato en el intestino

Al igual que con la mayoría de las investigaciones publicadas sobre bacterias artificiales, su enfoque requiere la recolección del biosensor (de las heces, por ejemplo) y un ensayo para cuantificar la señal. El IMBED, con su capacidad de medir y reportar en tiempo real, representa un avance conceptual, aunque sólo el tiempo dirá si es suficientemente sensible, robusto y seguro para su uso clínico.

Fuente bibliográfica

Digesting New Developments in Biosensors

Ami S. Bhatt, M.D., Ph.D.

Departments of Medicine and Genetics, Stanford University, Stanford, CA.

DOI: 10.1056/NEJMcibr1806952

Ciencia y Medicina

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