Previniendo la arritmia

En un reciente reunión para examinar la terapia celular en las enfermedades cardiovasculares, un médico preguntó, "con dispositivos intracardiacos tan exitosos, ¿por qué nadie quiere poner células indiferenciadas en los corazones enfermos?" Aunque los antiguos conductores de carruajes tirados por caballos probablemente hicieron los mismos comentarios acerca de los primeros automóviles, la cuestión tiene mucha importancia y consideración. Después de la lesión, se produce lentamente la regeneración del miocardio. La hipótesis detrás de la terapia basada en células para la lesión cardíaca es que la adición de unidades sanas al miocardio herido aumentaría la tasa de recuperación y, de este modo, mejoraría la función cardíaca y se podrían prevenir las arritmias que amenazan la vida. Sin embargo, hasta la fecha, el éxito de tales manejos ha sido limitado, y en ciertas condiciones, pueden provocar una arritmia.

Varios tipos de células se han añadido a los corazones para tratar de encontrar la combinación más funcional. Las células madre embrionarias, derivadas de embriones en fases iniciales, son una atractiva fuente para la regeneración de miocardio, ya que éstas pueden diferenciarse en cualquier tipo celular. A pesar de que dichas células se han utilizado con éxito en modelos animales para el infarto de miocardio, su generación y uso no es fácil y, además, son objeto de debate ético. Las células madre mesenquimales se encuentran en la médula ósea y muchos otros tejidos. Son fáciles de aislar, cultivar, y manipular, pero aún no está claro si se pueden diferenciar hacia ciertos miocitos dentro del miocardio. Los mioblastos esqueléticos se han usado para mantener la contracción muscular en el corazón, pero son proarrítmicos.

Wilhelm Roell y colaboradores (Instituto de Fisiología de la Universidad de Bonn, Alemania), acaban de describir experimentos destinados a probar entornos proarrítmicos creados mediante injertos de mioblastos esqueléticos en el miocardio. Ellos utilizaron un modelo de ratón que comparó la capacidad terapéutica de las células madre embrionarias, capaces de formar uniones comunicantes o de tipo “gap”, con la de los mioblastos esqueléticos solos, también aptos para formar este tipo de conexiones, y con mioblastos esqueléticos alterados genéticamente capaces de expresar proteínas para las uniones gap (figura 1). Se demostró que las células por sí solas no pueden formar las uniones y tienen un efecto proarrítmico tras el injerto. También descubrieron que la expresión de la conexina 43 (una proteína de unión en el sincitio) de mioblastos esqueléticos inhibía la arritmogenicidad cardíaca antes de realizar los injertos.

El estudio realizado por W. Roell y colaboradores sugiere una forma de evitar la arritmia asociado al tratamiento experimental del infarto de miocardio a través de la transfusión de mioblastos esqueléticos. Uniones de tipo gap son placas de canales formadas por proteínas de conexina, que se componen de cuatro prótidos de transmembrana los que se extienden a través de la bicapa lipídica del miocito para formar canales hexámeros (o hemi). Estos hemicanales, entonces, se unen por sus extremos en todo el espacio extracelular, acoplándose con un hemicanal de las células adyacentes para formar un canal completo. Este conjunto de canales dentro de la membrana plasmática forman las uniones comunicantes. En los miocitos cardíacos, las uniones intercelulares se encuentran intercaladas en el disco y facilitan la conducción longitudinal. Este sincitio da lugar a una propagación normal de los impulsos eléctricos. Cuando las células que no están unidas por este enlace son injertadas en el corazón, ellas forman una barrera estructural para la conducción, dando lugar a un ambiente arritmogénico. El grupo de Roell transfectó mioblastos esqueléticos dentro de una conexina ventricular primaria, la conexina 43, antes del injerto, entonces ellos encontraron que éstos no son capaces de formar barreras estructurales a la propagación eléctrica, y por lo tanto, se forma un ambiente no arritmogénico.

Los miocitos cardíacos están unidos por lípidos de membrana que tienen una alta resistencia. El citoplasma, por el contrario, tiene una menor resistencia, y por lo tanto fluye rápidamente a través de los miocitos y pasa por los cruces, prácticamente sin obstáculos, a la célula siguiente. El miocardio normal trabaja como un sincitio eléctrico, con señales eléctricas generadas en el nodo sinusal, rápidamente redirigidas a través de un sistema de conducción muy unido, a los ventrículos. A partir de ahí, la corriente eléctrica se dirige a través de los miocitos del ventrículo que, debido a la alta resistencia de la bicapa lipídica, deben tener un alto nivel de acoplamiento celular para permitir el adecuado flujo eléctrico. Por lo tanto, como los miocitos en el ápex ventricular están despolarizos, la corriente corre preferentemente en dirección longitudinal hacia la base del corazón. Como se observa después de un infarto de miocardio, estos estrechos canales, forman una región de conducción eléctrica en bloque permitiendo desarrollar una arritmia. En forma similar, cuando las células injertadas no forman las uniones con los miocitos vecinos, que también generan barreras a la corriente eléctrica, la creación de un entorno para el inicio de arritmias es similar a lo visto después del infarto de miocardio.

El trabajo del grupo de W. Roell es importante porque describe un posible mecanismo para eliminar el efecto proarrítmico de los mioblastos esqueléticos. Aunque a primera vista este estudio parezca representar un pequeño paso, avanza en la posibilidad de que la terapia celular puede dar lugar a la utilización de células contráctiles, que se integren con el miocardio y, por lo tanto, disminuir la posibilidad de sufrir arritmias. Tal vez estos pequeños alcances apresuren el día en que el uso de un dispositivo intracardiaco parezca algo tan pintoresco como los carruajes tirados por caballos.