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El carcinoma ductal pancreático (PDAC, por sus siglas en inglés), que representa un 90% de los casos de cáncer páncreas, constituye uno de los tipos más agresivos, con un pronóstico muy poco favorable para los afectados. Durante su progresión, surgen poblaciones celulares heterogéneas subclonales que impulsan el crecimiento del tumor primario, la diseminación regional, metástasis a distancia, causando la muerte del paciente. Sin embargo, la genética de las metástasis refleja en gran medida la del tumor primario en personas no tratadas, y las mutaciones conductoras al PDAC son compartidas por todos los subclones. Esto plantea la posibilidad que un proceso epigenético podría operar durante la metástasis.

Investigadores de la Universidad Johns Hopkins, analizaron diferentes clones celulares provenientes de tumores primarios de varios pacientes (que incluían la población original de células que había dado lugar al tumor y otras que dieron paso a las diferentes metástasis), así como muestras de metástasis ocurrida en los mismos individuos, para posteriormente evaluar parámetros epigenéticos. Los autores realizaron una reprogramación a gran escala de las modificaciones de la cromatina durante la evolución natural de la metástasis. Los cambios fueron dirigidos a miles de dominios grandes de cromatina a través del genoma que colectivamente especifican rasgos malignos.

Los investigadores encontraron que las metástasis locales no mostraron diferencias epigenómicas respecto a células del tumor primario, pero durante la evolución de las metástasis más lejanas se observó una reprogramación epigenética global. En este sentido, las muestras tumorales expandidas hacia el hígado y pulmón evidenciaron una pérdida progresiva de metilación en las histonas.  Al analizar en detalle las regiones de la cromatina que fueron reprogramadas en las metástasis, se determinó que estas zonas definen perfiles de expresión génica asociados con el proceso tumoral. Además, los genes implicados proporcionaron ventajas a las células cancerígenas. Dado que las metástasis distales del carcinoma de páncreas se producen principalmente en órganos que necesitan una fuente importante de azúcar, como el hígado, se evaluó la dependencia de algunas rutas o enzimas del metabolismo de la glucosa, observando que el procesamiento de la glucosa ocurría a través de la ruta molecular de las pentosas fosfato. Adicionalmente, la inhibición de una enzima responsable de esta ruta, en células tumorales de un paciente, revirtió los cambios epigenéticos observados en las metástasis distales.

En resumen, los resultados sugieren un modelo en el que el proceso tumoral del carcinoma ductal de páncreas es iniciado y dirigido por la aparición de ciertas mutaciones seguido de un período de evolución clonal que generaría propiedades epigenéticas y metabólicas que confieren ventajas a las células cancerígenas y favorecen su selección durante el crecimiento invasivo y la metástasis.