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Neutrófilos e inflamación

La exacerbación asmática es un importante contribuyente a la morbilidad y mortalidad y es generalmente causada por infecciones respiratorias virales. Los rinovirus (RV) son los patógenos más frecuentes que conducen a estas exacerbaciones. Cuando los RV provocan el asma, se sobrerregula la inflamación alérgica bronquial existente, y ocurre un mayor reclutamiento de eosinófilos en las vías respiratorias, lo que causa sibilancias y obstrucción del flujo aéreo. El tratamiento para reducir los eosinófilos de las vías respiratorias disminuye la probabilidad de una exacerbación, apoyando la noción que este tipo de células contribuye al aumento de la inflamación y exacerbación resultante causada por la infección por RV. Sin embargo, a pesar de la habilidad médica para reducir los eosinófilos de las vías respiratorias mediante tratamientos, la exacerbación asmática como resultado de una infección rinoviral sigue occurriendo, lo que sugiere que existen otras células y  mecanismos involucrados en este proceso. En un reciente estudio Toussaint y sus colegas (Nat Med. 2017 Jun;23(6):681-691) identificaron neutrófilos y la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NET), o NETosis (figura 1), con liberación asociada de ADN de doble cadena (ADNdc), como actores principales en la perpetuación de la inflamación de las vías subyacentes al asma y a la iniciación de las exacerbaciones causadas por la infección viral.

La inflamación de las vías respiratorias es un rasgo característico del asma y contribuye a su persistencia y gravedad. En el asma alérgica, la inflamación de las vías aéreas se caracteriza por un aumento de las interleucinas (IL) 4, 5  y 13. Todas contribuyen a la fisiopatología de la enfermedad y a su gravedad. Estas citoquinas son productos de subpoblaciones de linfocitos T helper 2 (Th2), pero también pueden ser generadas por otras células de las vías respiratorias. El reconocimiento de que las células, además de las Th2, producen estas proteínas ha permitido la designación de este tipo de inflamación alérgica como una inflamación de tipo 2. La inflamación tipo 2 en el asma se caracteriza por el aumento del número de eosinófilos en la circulación y vías respiratorias, células que también son factores clave en la fisiopatología del asma y sirven como un biomarcador para futuras exacerbaciones.

Las infecciones por RV en modelos animales para estudiar el asma se observa un aumento en la inflamación alérgica través de una mayor generación de citoquinas tipo 2; en parte, la inflamación asociada a RV surge de la generación de una de esas citoquinas desde células de las vías aéreas, IL-5, la que recluta más eosinófilos en las vías respiratorias. Esto provoca una mayor inflamación y conduce a una disminución de la función pulmonar, rasgos característicos de las exacerbaciones del asma. Los tratamientos para reducir los eosinófilos en el asma disminuyen pero no eliminan   la probabilidad de una exacerbación, lo que sugiere que otros factores también tienen un rol importante.

Se ha supuesto que cuando los neutrófilos son reclutados a la vía aérea durante una infección por RV, su función principal es la defensa del hospedero, no necesariamente un empeoramiento del asma. Sin embargo, los neutrófilos también tienen funciones inmunorreguladoras. Cuando se activan, pueden someterse a NETosis, un tipo especial de muerte celular programada. En este proceso, se liberan las NET, las que contienen ADNdc y enzimas, como la elastasa de neutrófilos, que sirve para atrapar y matar a los patógenos invasores. La NETosis también puede ser activada por virus. 

 

Figura1. Liberación de ADN de doble cadena a partir de NET en la vía aérea induce las exacerbaciones del asma. 

Toussainty sus colegas (Nat Med. 2017 Jun;23(6):681-691) mostraron en un modelo de ratón de asma que la infección con rinovirus induce el reclutamiento de neutrófilos en las vías respiratorias, donde posteriormente se someten a NETosis y liberan ADNdc. Esto a su vez induce la liberación de citoquinas de tipo 2 para aumentar el reclutamiento de eosinófilos que causan la inflamación de las vías respiratorias, lo que resulta en la exacerbación de los síntomas tipo asmáticos en ratones.

El reclutamiento de neutrófilos hacia las vías respiratorias ocurreo tempranamente durante una infección por RV, pero su papel y contribución a las exacerbaciones asmáticas sigue siendo un misterio. Dado que los virus pueden causar la activación de neutrófilos y la NETosis y la liberación de ADN de doble cadena, los autores plantearon la hipótesis de que la NETosis también ocurre en el asma provocado por RV y  contribuye a las exacerbaciones del asma. En muestras de vías respiratorias de pacientes con exacerbación del asma resultante de una infección experimental por RV, los investigadores encontraron un aumento de la concentración nasal de ADNdc en participantes sanos y con asma, lo que se produjo en paralelo con sus síntomas de resfriado. Interesantemente, el aumento de los niveles de ADNdc fue mayor en pacientes con asma que en individuos sanos, lo que sugiere que podría exister una anomalía subyacente al asma que potencia la generación de ADNdc asociada a RV, y también sirve como un factor de riesgo para las exacerbaciones asmáticas. De forma concomitante con la liberación de ADNdc, citoquinas tipo 2 de importancia para la inflamación en el asma, es decir, IL-4, IL-5 e IL-13, también aumentaron en los fluidos nasales y lavado bronquial. Estos cambios indican que el ADNdc potencia el perfil inflamatorio tipo-2.

Posteriormente, los autores llevaron a cabo estudios en un modelo de ratón sensibilizado por aácaros del polvo doméstico e infectado con RV que proporciona un modelo de asma relevante. La infección por RV de estos roedores causó un aumento del ADNdc en pulmón, una respuesta alérgica frente a un desafío con el alérgeno, reclutamiento de eosinófilos y linfocitos hacia los pulmones, inflamación de las vías respiratorias, expresión de (MUC5AC, e hiperreactividad bronquial-hallazgos que se asemejan a una exacerbación asmática. Por último, se pudo demostrar que la fuente de liberación de ADN de doble cadena eran neutrófilos y la NETosis, no los eosinófilos.

En el modelo de ratón, la administración de DNasa simultáneamente con la infección por RV inhibió el potenciamiento de la inflamació tipo 2 y la hiperreactividad de las vías respiratorias frente a la sensibilización con HDM, lo que indica que la infección por RV aumenta la producción ADNdc y contribuye a la provocación del asma en el modelo animal. Por el contrario, la adición de ADNdc exógeno aumentó el reclutamiento celular hacia los pulmones causado por el alérgeno, pero no cambió la inflamación de las vías respiratorias o la hiperreactividad de las vías respiratorias. 

Este resultado sugiere que factores adicionales son, posiblemente, la presencia añadida de la elastasa de neutrófilos. Estas observaciones muestran cómo el reclutamiento de neutrófilos en respuesta a la infección por RV empeora el asma, y atribuye un rol central a los neutrófilos en el inicio y dirección de pasos clave en la cascada inflamatoria que conducen a la exacerbación.