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06 Marzo 2017

Anticuerpos: guardianes y opresores en la tuberculosis

Actualmente se sabe muy poco sobre los anticuerpos generados en la exposición a Mycobacterium tuberculosis (MTB) en seres humanos. Recientes estudios han permitido caracterizar molecular y funcionalmente la respuesta de células B humanas a MTB mediante la generación de anticuerpos monoclonales recombinantes de linfocitos aislados de adultos con tuberculosis pulmonar aguda no tratada Los hallazgos sugieren que la respuesta aguda a MTB se origina en células B de memoria reactivadas e indica un origen mucosal. Interesantemente, la actividad inhibitoria de los anticuerpos anti MTB se relaciona directamente con su isotipo. En este sentido, anticuerpos IgA monoclonales como los purificados evidencian actividad de bloqueo de MTB mientras que los anticuerpos IgG promueven la infección de la célula hospedera. En conclusión, los resultados proporcionan información molecular sobre la respuesta de anticuerpos humanos a MTB y pueden facilitar el diseño de estrategias clínicas protectoras como la vacunación.


Variabilidad humoral

Los anticuerpos son tradicionalmente usados para el diagnóstico, prevención y tratamiento de enfermedades infecciosas. Dependiendo de la patología en cuestión, la presencia de anticuerpos en el suero puede correlacionarse con infección, inmunidad o progresión de la enfermedad. La presencia de anticuerpos específicos para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B en una persona, denota inmunidad, mientras que la presencia de anticuerpos contra el VIH implica infección y, si no se trata, existe una alta probabilidad de progresión hacia el síndrome de inmunodeficiencia adquirida. 

La infección por Mycobacterium tuberculosis y su progresión a la tuberculosis se acompañan de respuestas humorales, pero ha sido difícil utilizar la información serológica de una forma confiable en la práctica clínica. Similarmente, el aprovechamiento de las propiedades antimicrobianas de los anticuerpos para la prevención y tratamiento de la tuberculosis no ha sido fecundo. Numerosos intentos para tratar la tuberculosis a principios del siglo XX, con terapia sérica produjeron inconsistentes resultados y el desarrollo de vacunas se ha centrado en formulaciones que inducen respuestas mediadas por células. Por lo tanto, existe una gran controversia acerca si la inmunidad humoral contribuye a la defensa del hospedero contra M. tuberculosis.

Dos estudios recientes (Cell 2016; 167(2): 433-443.e14 y EMBO Mol Med 2016; 8: 1325-39) muestran diferencias funcionales en los anticuerpos contra M. tuberculosis, lo que se traduce en diferencias en la eficacia protectora in vitro. En general, estos hallazgos implican una tremenda complejidad en relaciones estructura-función para los anticuerpos contra M. tuberculosis, que podrían haber contribuido a las dificultades históricas de explotación de la inmunidad humoral con fines  el diagnósticos y terapéuticos.

Lenette L. Lu y colaboradores (Cell 2016; 167(2): 433-443.e14) encontraron que los anticuerpos que se producen en personas con tuberculosis latente son más eficaces para inhibir el crecimiento de M. tuberculosis in vitro, en comparación a los producidos en quienes sufren la forma activa de la patología. Específicamente, los investigadores observaron que la inmunoglobulina G (IgG) obtenida de pacientes con infección latente, fue superior a IgG obtenida de personas con infección activa, en relación a la activación del inflamasoma, fusión fagolisosomal, y en eliminar bacterias fagocitadas por macrófagos. También evidenciaron que existía una asociación entre estos fenómenos y las diferencias de glicosilación en la inmunoglobulina (figura 1).

Figura 1: Abordando la Tuberculosis.

Los anticuerpos que se han obtenido de personas con tuberculosis latente y de aquellos con la forma activa, tienen diferencias funcionales que se observan en condiciones in vitro. Equipos liderados por Lenette L. Lu  y Natalie Zimmermann estudiaron la eficacia de anticuerpos presentes en personas con la enfermedad latente y en aquellos con patología activa por clonación de anticuerpos desde células de sangre periférica y evaluaron su eficacia con respecto al bloqueo de la infección por Mycobacterium tuberculosis en macrófagos y células epiteliales. Lu y colegas se centraron en la IgG sérica y observaron que esta inmunoglobulina proveniente de pacientes con tuberculosis latente era más efectiva en inhibir el crecimiento de micobacterias en macrófagos que la IgG de individuos con enfermedad activa. La actividad de IgG se correlacionó con el estado de glicosilación . Zimmermann y colegas compararon IgA monoclonal con anticuerpos monoclonales IgG y encontraron que los isotipos de IgA inhibían la infección en una línea de célula epitelial, y que los isotipos IgG promovían la infección.

El hallazgo de estas diferencias funcionales entre las IgG es intrigante porque sugiere un papel para la inmunidad humoral en el control de la infección. Sin embargo, esta asociación no implica causalidad, y es posible que las diferencias funcionales reflejen diferencias cualitativas que surgen de la progresión de la enfermedad, dadas las disparidades entre los estados infectado y enfermo con respecto a la carga antigénica micobacteriana y a la función inmunitaria.

Zimmermann y sus colegas (EMBO Mol Med 2016; 8: 1325-39) también estudiaron las respuestas de anticuerpos en personas sanas que habían sido expuestas a M. tuberculosis y en pacientes con enfermedad pulmonar. Analizaron los anticuerpos séricos y anticuerpos monoclonales recombinantes que fueron sintetizados por células aisladas de estas personas y se encontró que la IgA específica para M. tuberculosis inhibió la infección de células epiteliales humanas similares a macrófagos derivadas de líneas celulares. Contrariamente,  IgG promovió la infección en este tipo celular (figura 1). Este hallazgo sugiere que la eficacia del anticuerpo puede diferir según el isotipo y el compartimiento del cuerpo. En la mucosa, donde IgA predomina, este isotipo puede ser particularmente relevante para la protección contra la infección.

Aunque estas investigaciones también observaron que IgG era potencialmente perjudicial porque promovía la infección micobacteriana de línas celulares epiteliales humanas, es importante no extrapolar desde sus descubrimientos que este isotipo es deletéreo: como Lu y sus colegas observaron, diferentes resultados pueden ser obtenidos con diferentes tipos de células.

Estos estudios son complementarios en el establecimiento de diferencias funcionales entre anticuerpos contra M. tuberculosis, y juntos ayudan a explicar por qué ha sido tan difícil mostrar inequívocamente que hay un papel para la inmunidad humoral en defensa contra M. tuberculosis. Cabe destacar que los dos grupos encontraron considerables variaciones en la funcionalidad de anticuerpos en las personas sanas infectadas y aquellas con enfermedad activa. El panorama emergente es de gran complejidad, lo que a su vez sugiere que los resultados negativos en los intentos históricos para establecer un rol protector de anticuerpos han sido posiblemente poco verídicos y han provenido de la variabilidad funcional de las respuestas de anticuerpos frente a M. tuberculosis, más que de una limitación inherente de la inmunidad humoral.

El descubrimiento de diferencias funcionales sobre la eficacia de los anticuerpos contra M. tuberculosis podría tener implicancias clínicas sustanciales si se desarrollan en mayor profundidad en posteriores estudios. Si tales diferencias entre los anticuerpos de personas con tuberculosis latente y los obtenidos de afectados por la forma activa de la patología, muestran una causa y efecto, podría ser posible usar pruebas serológicas para identificar a individuos en riesgo de enfermedad. Por ejemplo, la identificación de personas con respuestas de anticuerpos eficaces podría permitir la estratificación de pacientes infectados.

En la época previa a la quimioterapia, se sabía que una proporción considerable de personas con tuberculosis pulmonar se curaron o estabilizaron la enfermedad. Si estos resultados se asociaran con diferencias en respuestas inmunes humorales, las pruebas serológicas también podrían proporcionar información pronóstica capaz de ayudar a mejorar la terapia. Si estos hallazgos son replicados y se determina causalidad, es probable que estimulen la búsqueda de nuevas vacunas que eviten la tuberculosis al promover respuestas humorales que potencien la latencia o la eliminación de la infección.

El establecimiento de la relevancia clínica de las diferencias funcionales en los anticuerpos humanos contra M. tuberculosis requerirá estudios prospectivos durante el curso de una infección para determinar una relación temporal entre la producción de ciertas respuestas humorales y la evolución de la infección. Dado que los anticuerpos son protectores contra la mayoría de las enfermedades infecciosas, existe una alta probabilidad de que los estudios futuros establezcan relaciones causales entre las diferencias funcionales y los estados latentes y activos de la infección.

Fuente bibliográfica

Antibodies to Mycobacterium tuberculosis

Arturo Casadevall, M.D., Ph.D.

Department of Molecular Microbiology and Immunology, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore.

N Engl J Med. 2017 Jan 19;376(3):283-285


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