Disrupción génica mejora la terapia celular
La interrupción del gen TET2 en las células T de un paciente con leucemia avanzada confiere beneficios clínicos directos al causar la remisión completa de esta agresiva forma tumoral.
La inmunoterapia del cáncer basada en la redirección genética de las células T se ha utilizado con éxito para tratar las neoplasias malignas de linfocitos B. En esta estrategia el genoma de la célula T es modificado por la integración de vectores virales o transposones que codifican receptores de antígenos quiméricos (CAR) que median directamente la muerte de células tumorales. Sin embargo, este enfoque es a menudo limitado por el grado de expansión y persistencia de las T CAR.
En el estudio se describe un caso inusual en el que la terapia con células T CAR se utiliza para tratar leucemia linfocítica crónica (LLC). Un hombre de 78 años con LLC avanzada recidivante/refractaria inscrito en un ensayo clínico para evaluar la terapia celular basada en células T CAR contra tumor CD19 +(CTL019) (ensayo clínico número NCT01029366) fue sometido a dos transferencias adoptivas de células autólogas CTL019, aproximadamente con 2 meses de diferencia. Después de la primera infusión, se volvió persistentemente febril y se le diagnosticó el síndrome de liberación de citocinas (SLC). Los signos de SLC fueron resueltos rápidamente después de la administración de interleucina (IL)-6. El paciente continuó mostrando una progresiva leucemia seis semanas después de recibir su primera dosis de T CAR. Debido a que existía la preocupación de que el bloqueo temprano de la señalización mediada por IL-6 pudiera estar disminuyendo la respuesta a la terapia, el paciente fue tratado nuevamente con el resto de sus T CAR 70 días después de la primera dosis.
Después de esta infusión, la actividad antitumoral fue evidente en sangre periférica, ganglios linfáticos y médula ósea. Estos eventos se acompañaron de una remisión completa. Inesperadamente, se observó que en el peak de la respuesta, el 94% de las células T CAR eran originadas a partir de un solo clon en el que la inserción del transgen CAR mediada por vectores lentivirales interrumpía al gen de la Tet metilcitosina dioxigenasa 2 (TET2). Un análisis más profundo reveló una mutación hipomórfica en el segundo alelo TET2. Las T CAR con alteración de TET2 exhibieron un perfil epigenético consistente con diferenciación alterada y mostraron un fenotipo de memoria central. Finalmente, se evidenció que la interrupción experimental de TET2 recapitula el efecto de la disfunción TET2 en las células T del paciente.
En suma, estos hallazgos sugieren que la progenie de una sola célula T CAR induce la remisión de la leucemia y que la modificación de TET2 puede ser útil para mejorar las inmunoterapias.
