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05 Febrero 2024

Un nuevo camino para la administración de fármacos al cerebro

El tratamiento del alzhéimer tiene la limitante que los medicamentos no pueden atravesar la barrera hematoencefálica. El ultrasonido focalizado guiado mediante imágenes por resonancia magnética podría ser la clave para resolver este problema.


La barrera hematoencefálica protege al cerebro de sustancias nocivas y al mismo tiempo permite el paso de nutrientes esenciales. Sin embargo, también impide la entrega de fármacos al cerebro. Este desafío es especialmente importante en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, un trastorno neurodegenerativo con opciones terapéuticas limitadas que impone una carga importante a la atención sanitaria, debido al envejecimiento de la población mundial.

En el estudio realizado por Rezai y colaboradores informaron sobre un ensayo de prueba de concepto en el que participaron tres pacientes con alzhéimer que fueron tratados con aducanumab, un anticuerpo monoclonal de unión a amiloide con penetración limitada en la barrera hematoencefálica. El tratamiento experimental implicaba la creación de una abertura mediante ultrasonido focalizado guiado mediante imágenes por resonancia magnética (IRM) para mejorar la administración del fármaco. Observaron una reducción en la carga de beta amiloide (Aβ) cerebral de las zonas objetivo.

¿Cómo el ultrasonido focalizado puede atravesar la barrera?

Se genera una onda mecánica induciendo oscilaciones que transitan entre compresión y rarefacción. Las burbujas de gas, cuando se inyectan en el torrente sanguíneo y se exponen al campo de ultrasonido, sufren una mayor compresión y expansión que los tejidos y la sangre circundantes. Estas oscilaciones crean tensión mecánica en las paredes de los vasos sanguíneos, lo que provoca el estiramiento y la abertura de uniones estrechas entre las células endoteliales (figura 1A). Por lo tanto, la integridad de la barrera hematoencefálica se ve comprometida, lo que permite que las moléculas se difundan hacia el cerebro. Esta se vuelve a sellar en aproximadamente 6 horas. Este procedimiento se realizó por primera vez en animales, seguido de estudios preclínicos, y más tarde se demostró su seguridad en personas.

Figura 1: administración de fármacos mediante ultrasonido focalizado.

¿Cuál es el papel de las microburbujas?

Estas son un agente de contraste de ultrasonido que se utiliza habitualmente en la ecografía de diagnóstico para visualizar el flujo sanguíneo y la vasculatura. En este ensayo, se administró por vía intravenosa una suspensión no pirogénica de burbujas de perfluoropropano (gas estable que sale del cuerpo a través de los pulmones) encapsuladas en fosfolípidos durante las sonicaciones (figura 1B). 

¿Cómo se realiza el procedimiento?

El ultrasonido focalizado se genera con el uso de un casco transductor hemisférico que rodea la cabeza del paciente (figura 1C). Este está equipado con 1024 fuentes ultrasónicas controlables de forma independiente, impulsadas por un voltaje de radiofrecuencia sinusoidal. Estas fuentes emiten ondas guiadas por resonancia magnética, las cuales atraviesan la piel y el cráneo para alcanzar el cerebro.

La variabilidad en el grosor y la densidad del cráneo afecta a la propagación de las ondas, lo que hace que se distorsionen ligeramente. Esto puede corregirse obteniendo datos de tomografía computarizada de alta resolución, lo que arroja información sobre la forma, el grosor y la densidad del cráneo. Un modelo de simulación por computadora calcula los desfases de compensación para cada señal de conducción, restaurando un enfoque nítido. 

¿Qué tan riesgosa es la intervención?

La abertura de la barrera hematoencefálica requiere que la amplitud de la onda sonora supere un umbral, más allá del cual la permeabilidad de esta aumenta con la amplitud de la presión hasta que se produce un daño tisular, evidenciado por extravasaciones eritrocitarias, hemorragias, apoptosis y necrosis, lo cual suele ir asociado al colapso de las burbujas (denominado cavitación inercial). Mantener la exposición dentro de un rango seguro es esencial y se puede lograr mediante la detección e interpretación de las señales de ultrasonido dispersadas por las microburbujas.

¿Cómo midieron el efecto?

Comparando tomografías por emisión de positrones con 18F-florbetaben antes y después de las series de tratamiento y evaluando la diferencia entre el volumen de Aβ en la región tratada y en la análoga del otro hemisferio. Sin embargo, estudios previos mostraron que la ecografía focalizada por sí sola reducía ligeramente los niveles de Aβ. La disminución observada en el ensayo actual fue mayor que en los anteriores.

¿Cuáles son las proyecciones?

El ensayo de Rezai y colaboradores involucra pequeños volúmenes de tejido que no fueron seleccionados sistemáticamente, en un lado del cerebro sólo de tres pacientes. Ampliar el tratamiento a volúmenes clínicamente significativos, en ambos lados del cerebro, es crucial para evaluar su eficacia. Además, se necesitan estudios adicionales con el fin de establecer la seguridad y eficacia a largo plazo, y se deben desarrollar dispositivos de tratamiento rentables, que no dependan de la guía de resonancia magnética para una mayor accesibilidad. Este enfoque de tratamiento, junto con agentes que eliminan la beta amiloide, podría eventualmente frenar la progresión de la enfermedad de Alzheimer.

Fuente bibliográfica

Sounding Out the Blood-Brain Barrier

Hynynen K.

Sunnybrook Research Institute and the Department of Medical Biophysics and the Institute of Biomedical Engineering, University of Toronto

N Engl J Med. 2024 Jan 4;390(1):82-85

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