Las células dendríticas (DC, por sus siglas en inglés) cumplen un papel central en la inmunidad antitumoral mediada por linfocitos T y responden a señales metabólicas del microambiente tumoral. Aunque se reconocen como componentes clave de este entorno y como blancos prometedores para la inmunoterapia contra el cáncer, el potencial terapéutico de modular su metabolismo aún ha sido poco explorado.

La creatina, ampliamente utilizada como suplemento para aumentar masa muscular y rendimiento físico, tiene una función inmunológica todavía poco caracterizada, especialmente en el contexto oncológico. Estudios previos la han identificado como un regulador metabólico capaz de potenciar la respuesta antitumoral de linfocitos T CD8 y de macrófagos con perfil proinflamatorio dentro del tumor.

El objetivo de este estudio, dirigido por la Dra. Lili Yang de la Universidad de California en Los Angeles (UCLA), EE. UU., fue evaluar si la captación de creatina en las DC, a través de su transportador CrT, influye en su activación y si la suplementación con creatina podría fortalecer la inmunidad antitumoral mediada por estas células.

Para responderlo, los autores combinaron experimentos en células de ratón, humanas y en un modelo preclínico murino de melanoma, mediante diferentes técnicas como citometría de flujo, ELISA, western blot, metabolómica por LC-MS/MS y secuenciación de ARN de célula única. Compararon DC con y sin transportador de creatina, evaluaron el efecto de agregar creatina o ATP, analizaron marcadores de activación e inflamación, y estudiaron la capacidad de estas células para activar linfocitos T. También probaron la suplementación con creatina en ratones con melanoma B16-OVA y realizaron ensayos con células dendríticas humanas derivadas de monocitos (figura 1).

Figura 1. Suplementación con creatina en células dendríticas

Los resultados mostraron que las DC presentes en tumores aumentaron la expresión del transportador de creatina (CrT), lo que facilitaría la entrada de creatina a la célula. La ausencia de CrT redujo la supervivencia, la expresión de marcadores de activación y la producción de citoquinas proinflamatorias. En cambio, al agregar creatina, aumentaron su viabilidad, sus marcadores de activación y la producción de citoquinas como IL-1β, IL-6 y TNF-α. 

El estudio también mostró que la creatina ayuda a mantener mejores niveles de energía (ATP) dentro de las DC. Esta mayor disponibilidad de energía favoreció rutas inflamatorias necesarias para activar la respuesta inmune, en especial la vía NF-κB. En el modelo de melanoma en ratones, la creatina redujo el crecimiento tumoral, aumentó la presencia y activación de células dendríticas cDC1 dentro del tumor y mejoró la presentación de antígenos tumorales. En células humanas, la creatina también potenció la activación de células dendríticas y mejoró su capacidad para estimular linfocitos T específicos contra el antígeno tumoral NY-ESO-1.

En conclusión, el trabajo identifica el sistema creatina/CrT/fosfocreatina como un regulador crítico de la homeostasis bioenergética de las DC activadas. La captación de creatina preserva ATP intracelular, sostiene vías inflamatorias dependientes de energía y aumenta la capacidad de las DC para activar linfocitos T CD8 antígeno-específicos, reforzando la inmunidad antitumoral.

Como proyección, los autores plantean que la suplementación con creatina podría explorarse como una estrategia complementaria dirigida a potenciar la función de las células dendríticas, potencialmente útil para aumentar la inmunogenicidad tumoral, mejorar plataformas vacunales basadas en DC y explorar sinergias con inmunoterapias existentes. No obstante, reconocen como limitación que los datos preclínicos se basan principalmente en un único modelo subcutáneo singénico B16-OVA, por lo que se requieren estudios en modelos tumorales más diversos, ortotópicos o derivados de pacientes, antes de definir su aplicabilidad clínica.