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21 Enero 2019

Tormenta de citoquinas desatada por adrenalina

Muchas de las nuevas y potentes terapias contra el cáncer tienen como objetivo aprovechar la respuesta inmunitaria contra los tumores. Sin embargo, un problema común con tales enfoques de inmunoterapia es el desarrollo de una respuesta inflamatoria severa llamada tormenta de citoquinas, en la cual los niveles de estas proteínas se vuelven anormalmente elevados. Esto resulta en fiebre, presión arterial baja, problemas cardíacos y, en algunos casos, insuficiencia de órganos y muerte. Por lo tanto, existe un gran interés en comprender los mecanismos subyacentes para desarrollar formas de prevenir las tormentas de citoquinas sin alterar la eficacia de los tratamientos oncológicos. Recientemente, un estudio preclínico ha revelado que el péptido natriurético atrial (ANP) puede bloquear las tormentas de citoquinas. Además, se descubrió un bucle de producción autoamplificadora en las células inmunitarias que genera una clase particular de moléculas (catecolaminas), donde se encuentra la hormona adrenalina (epinefrina). En suma, se reporta que la producción de catecolaminas ayuda a iniciar y mantener la tormenta de citoquinas. 


Catecolaminas

Cuando las células inmunitarias reconocen una molécula que indica una posible amenaza, liberan citoquinas que promueven la inflamación y orquestan la defensa del huésped. Un tratamiento antitumoral que puede desencadenar una tormenta de citoquinas utiliza una bacteria llamada Clostridium novyi-NT, que sigue el rastro de los entornos con bajo contenido de oxígeno que se encuentran en determinados tumores y libera esporas que causan la muerte de las células tumorales. Determinar la dosis bacteriana correcta es difícil, y los ratones que tienen tumores grandes y reciben una dosis alta de C. novyi-NT a menudo desarrollan una tormenta fatal de citoquinas que no puede ser prevenida usando moléculas inhibidoras de las citoquinas o sus receptores.

Para determinar si algunas proteínas antiinflamatorias conocidas podían bloquear una tormenta de citoquinas, Staedtke y sus colegas diseñaron C. novyi-NT para secretar proteínas antiinflamatorias y probaron si alguna de estas bacterias podía tratar los tumores eficazmente sin causar toxicidad grave debido a los altos niveles de citoquinas  (DOI: 10.1038/s41586-018-0774-y). Sus experimentos revelaron que el ANP puede amortiguar la tormenta de citoquinas. Los ratones tratados con C. novyi-NT que expresan ANP tenían niveles más bajos de moléculas proinflamatorias, incluyendo citoquinas, en su torrente sanguíneo, y niveles más bajos de infiltración de órganos por células inmunitarias (células mieloides) asociadas con la tormenta de citoquinas, en comparación con ratones a los que se les administró C. novyi-NT que no expresaba ANP.

Para determinar cómo el ANP redujo las tormentas de citocinas en su sistema modelo, los autores caracterizaron las diferencias entre los ratones tratados con el C. novyi-NT que expresa el ANP y aquellos que recibieron bacterias no modificadas. Esto reveló que la disminución de la respuesta inmunitaria relacionada con el ANP fue acompañada por una disminución en el nivel de catecolaminas en el torrente sanguíneo de los animales. Las catecolaminas como la adrenalina son mejor conocidas por su papel como parte de la respuesta de "lucha o huida" frente al estrés agudo, en el que son liberadas por ciertas neuronas y por la glándula suprarrenal. La idea de que las catecolaminas puedan actuar para promover las tormentas de citoquinas parece contraintuitiva, dado que las moléculas de esta clase se usan rutinariamente para tratar la presión arterial baja asociada con las tormentas de citoquinas. Sin embargo, se sabía que dos tipos de células inmunitarias -los macrófagos y los neutrófilos- producen catecolaminas en respuesta a estímulos inflamatorios como la molécula lipopolisacárido (LPS), que es un sello distintivo de muchos tipos de infección bacteriana.

Para investigar si las catecolaminas podrían tener un papel clave en el impulso de respuestas inflamatorias fuertes, se administró LPS a ratones y adrenalina a un subconjunto de estos animales. Los roedores que recibieron adrenalina y LPS tuvieron niveles más altos de citoquinas y mortalidad que aquellos que sólo recibieron LPS. Por el contrario, cuando los autores dieron LPS a ratones cuyos macrófagos habían sido diseñados para carecer de una enzima llamada tirosina hidroxilasa (que es necesaria para producir catecolaminas), los animales tuvieron mejores tasas de supervivencia y niveles más bajos de citoquinas y catecolaminas que los ratones tratados con LPS que tenían macrófagos con tirosina hidroxilasa intacta. Cuando los autores trataron a ratones con un medicamento que bloquea el receptor adrenérgico α1, esta interferencia con la señalización de catecolaminas redujo la inflamación cuando los animales fueron tratados con LPS, en comparación con los tratados con LPS que no recibieron el medicamento.

Los autores también demostraron la importancia de las catecolaminas para iniciar tormentas de citoquinas inducidas por bacterias en un sistema modelo diferente de infección bacteriana grave. En ambos contextos, encontraron que los animales a los que se les administró metirosina, un medicamento que inhibe la tirosina hidroxilasa, tenían niveles más bajos de catecolamina y citoquinas y mayores tasas de supervivencia en comparación con los ratones que no recibieron el inhibidor.

La siguiente pregunta clave fue si la liberación de catecolaminas tiene una función en las tormentas de citoquinas que surgen de la activación de las células inmunitarias por razones distintas a los encuentros con una bacteria. Las células T que han sido activadas para iniciar una respuesta inmunitaria también pueden producir catecolaminas. Ciertos enfoques de inmunoterapia tienen como objetivo generar tales células activadas mediante la administración de anticuerpos o mediante la introducción de células T modificadas (llamadas células T con receptor de antígeno quimérico, células T CAR) diseñadas para atacar las células tumorales. Estas estrategias pueden provocar una tormenta de citoquinas. Para probar si las catecolaminas podían tener un papel en tal evento, los autores administraron un anticuerpo activador de células T a un grupo de ratones, y trataron a un subconjunto de los ratones con metirosina. Los animales que recibieron el inhibidor tuvieron una mejor supervivencia y niveles más bajos de citoquinas que los ratones que no lo recibieron.

Los autores luego estudiaron células T CAR humanas cultivadas in vitro junto con el tipo de células tumorales de la sangre que las activan. El medio de estos cultivos celulares contenía catecolaminas y citoquinas, y los niveles de estas moléculas aumentaban si se añadía adrenalina al cultivo, proporcionando apoyo para un modelo de respuesta autoamplificante que impulsaba su producción.

Figura: Las vías que impulsan una respuesta inflamatoria dañina: tormenta de citoquinas.

La inmunoterapia intenta aumentar la respuesta de las células inmunitarias, como las células T, frente a los tumores. Sin embargo, puede ocurrir toxicidad si se desencadena una tormenta de citoquinas, en la cual los niveles de proteínas de señalización inmunitaria llamadas citoquinas se vuelven anormalmente altos, generando daño tisular. Staedtke y sus colegas (DOI: 10.1038/s41586-018-0774-y) reportan estudios, usando ratones y células humanas, que revelan que las catecolaminas, que incluye la hormona adrenalina, tiene un papel clave en la conducción de las tormentas de citocinas. Una célula T puede activarse si una molécula de ligando se une al receptor de células T (TCR), y una célula inmune llamada célula mieloide puede activarse si un ligando se une a su receptor tipo Toll (TLR). La activación de estas células conduce a la producción y liberación de citoquinas, así como a la producción y liberación de adrenalina. La enzima tirosina hidroxilasa (TH) cataliza el primer paso necesario para la producción de adrenalina. El trabajo de los autores apoya un modelo que sugiere que cuando la adrenalina y las citoquinas se unen a sus respectivos receptores en las células inmunitarias, esto aumenta la producción de estas moléculas a través de un bucle auto-amplificador y causa una tormenta de citoquinas. Staedtke y sus colegas reportan que si la tirosina hidroxilasa es inhibida por el medicamento metirosina, puede ayudar a limitar las tormentas de citoquinas (no mostrado).

Los autores continuaron administrando células T-CAR a ratones portadores de tumores. A un subconjunto de ratones se les dio ANP o metirosina antes de recibir las células T-CAR, y los niveles de citoquinas de estos animales fueron más bajos que aquellos que recibieron sólo las células. Sin embargo, esta diferencia no afectó la eficacia del tratamiento antitumoral, lo que sugiere que la toxicidad debida a las citocinas es independiente de los efectos antitumorales de este tratamiento.

Staedtke y sus colegas proporcionan evidencia convincente para un circuito de auto-amplificación de la liberación de catecolaminas por parte de las células inmunológicas en el inicio de una tormenta de citoquinas (figura 1). Sin embargo, la determinación de los detalles de este circuito requerirá estudios adicionales. Por ejemplo, se desconoce cómo la activación de las células inmunitarias impulsa un aumento en los niveles de catecolaminas y cómo estas estimulan la producción de citoquinas, por lo que se debe investigar la causa. Otro misterio es qué tipos de receptores adrenérgicos son cruciales para los efectos de las catecolaminas en los niveles de citoquinas en humanos. El ANP tiene propiedades antiinflamatorias, pero cómo inhibe la producción de catecolaminas es otra pregunta clave sin respuesta que merece ser estudiada en el futuro.

Los hallazgos de los autores podrían conducir a nuevas estrategias para abordar las tormentas de citoquinas durante la inmunoterapia. Los modelos de ratón de inmunoterapia con células T-CAR indican que la activación de las células mieloides tiene un papel clave en la conducción de las tormentas de citoquinas - el bloqueo preventivo de la acción de ciertas citoquinas o de sus receptores mediante anticuerpos u otros enfoques pueden prevenir eficazmente las tormentas. Sin embargo, los autores ahora también identifican un papel central para la producción de catecolaminas en la generación de tormentas de citoquinas, y muestran que el ANP y la metirosina, que están aprobados para su uso en la clínica en otros contextos, podrían ser eficaces para prevenir esta complicación. Generalmente se supone que la producción de citocinas y su papel en la activación de las células inmunitarias contribuyen a la eficacia de las respuestas inmunitarias antitumorales. Para asegurar que los efectos antitumorales no disminuyan, será necesario proceder con cautela al probar si la síntesis de catecolaminas puede reducir las tormentas de citoquinas en un entorno clínico.

Fuente bibliográfica

Adrenaline fuels a cytokine storm

Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, Washington 98109, USA.

Stanley R. Riddell

DOI: 10.1038/d41586-018-07581-w

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