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27 Mayo 2019

Tecnologías para la administración oral de fármacos

Los parches intestinales proporcionan una plataforma única para la administración de fármacos que poseen una biodisponibilidad oral deficiente, y que, en consecuencia, deben ser administrados mediante inyecciones. Los dispositivos basados en parches intestinales previenen la degradación del medicamento en el tracto gastrointestinal, facilitan su absorción a través de la formación de un depósito localizado de medicamentos en el lugar de la entrega y proporcionan una liberación controlada y unidireccional, a la vez que previenen la pérdida en el lumen intestinal. En este contexto, se están desarrollando dispositivos basados en parches intestinales para la administración por vía oral de diversos fármacos como la insulina, exenatida, calcitonina, interferón-α, eritropoyetina y factor estimulante de colonias de granulocitos para el tratamiento de la diabetes, osteoporosis, hepatitis o para la quimioterapia. Esta tecnología se muestra promisoria como una alternativa a los fármacos inyectables que mejoraría la calidad de vida de millones de personas que dependen de la administración crónica de estos medicamentos.


Ruptura de barreras biológicas

La ingesta oral sigue siendo el método preferido de administración de medicamentos. Sus desventajas con respecto a los agentes biológicos reflejan el hecho de que la biodisponibilidad sistémica está influenciada por las propiedades químicas del fármaco y por las características fisiológicas y patológicas gastrointestinales del paciente. Desafortunadamente, muchos agentes biológicos candidatos son lábiles o no pueden atravesar fácilmente el epitelio gastrointestinal.

La administración oral de péptidos terapéuticos, proteínas, anticuerpos y medicamentos genéticos ha sido uno de los objetivos más buscados de la industria farmacéutica durante décadas. Ha habido pocos éxitos. No obstante, tres formulaciones orales basadas en la combinación de péptidos con potenciadores de la permeación se encuentran en ensayos clínicos de fase 3, aunque su biodisponibilidad oral es baja y variable. Se puede concluir que la formulación oral convencional se adapta sólo a un subconjunto de macromoléculas, las que son estables, altamente potentes y se eliminan lentamente. Por lo tanto, los investigadores que tratan de mejorar la administración de macromoléculas están recurriendo cada vez más a las combinaciones de medicamentos y dispositivos para poder avanzar más allá de los avances incrementales que se han producido en la última década con las formulaciones farmacéuticas tradicionales.

Abramson y colaboradores (DOI: 10.1016/j.coph.2017.08.005) describieron recientemente un prototipo de dispositivo gástrico, denominado aplicador de escala milimétrica autoorientador (SOMA, por sus siglas en inglés), que está diseñado para orientarse en la pared del estómago, en cuyo momento un accesorio similar a una aguja (llamado milipost) que incorpora la entidad terapéutica penetra y deposita la carga útil (es decir, el milipost) a través de la mucosa para su distribución sistémica (figura 1). El estudio se basa en la amplia experiencia en bioingeniería con dispositivos gástricos. Varios de ellos ya se comercializan para la administración de moléculas pequeñas que, al ser liberadas en el estómago, se absorben posteriormente en la parte superior del intestino delgado.

Figura 1. Rompiendo la mucosa gástrica.

Abramson y sus colegas (DOI: 10.1016/j.coph.2017.08.005) reportaron recientemente una prueba preclínica el uso de un aplicador de escala milimétrica autoorientador (SOMA), el cual fue diseñado para posarse en la superficie de la mucosa gástrica bajo la fuerza de la gravedad, y orientarse en la posición del plano del tejido. Un disparador de liberación de resorte temporizado se dispara para perforar la mucosa gástrica con un poste rígido que contiene el fármaco (milipost). El dispositivo se adhiere a la mucosa gástrica, la cual es perforada a una profundidad de varios milímetros para romper el epitelio glandular a la profundidad de aproximadamente la mucosa muscular. La droga se difunde en la circulación y después de que el milipost se disuelve, SOMA se mueve a través del tracto gastrointestinal y puede recuperarse en las heces.

Los autores se inspiraron en la forma de caparazón de una tortuga que se endereza sola. Una vez que SOMA es aplicado a la pared del estómago, habiendo llegado a ella por fuerza de gravedad o presión gástrica, la acción ocurre por medio de un proceso de disolución inducida por el fluido que despliega un resorte, forzando al milipost a perforar la mucosa gástrica, pero evitando la perforación del músculo liso subyacente. Los investigadores probaron el dispositivo en cerdos (n = 3) en ayunas, usando insulina humana como modelo de agente farmacéutico activo. La gran cantidad de datos farmacocinéticos y farmacodinámicos preclínicos y clínicos sobre la insulina la convierten en una buena opción para los estudios de prueba de principios. Los dispositivos de SOMA, que contienen 0,3 mg de insulina humana, fueron entregados directamente a los estómagos de estos animales, evitando los dominios orofaríngeo y esofágico, aunque el dispositivo es lo suficientemente pequeño como para ser tragado fácilmente en una cápsula. Los autores observaron por medio de endoscopia y radiografía que SOMA asumió rápidamente la orientación deseada contra la pared gástrica a pesar de los cambios en la postura, viscosidad y agitación del contenido estomacal. Aunque los milipostes, que se fabrican comprimiendo la insulina con óxido de poli(etileno), se disolvieron en 60 minutos, la duración de la residencia del dispositivo en el estómago de los cerdos fue muy variada: entre 1 y 7 días, a pesar del vaciado gástrico normalmente efectivo. El estómago monogástrico de los cerdos es similar pero no idéntico al de los humanos en cuanto a tamaño, estructura, variables fisiológicas y función.

Después de la colocación de SOMA, los autores observaron reducciones en los niveles de glucosa en plasma durante un período de 30 minutos a 2 horas, acompañadas de un aumento transitorio en el nivel plasmático de insulina humana. Los estudios en ratas y cerdos mostraron que la colocación de los dispositivos no iba acompañada de cambios en los patrones de alimentación y deposición, y que los dispositivos podían recuperarse en las heces. Los investigadores también probaron los dispositivos equipados con agujas de 3 mm, en lugar de miliposts de insulina en polvo, para medir los posibles efectos adversos de la falla de disparo y no observaron ninguno en el transcurso de 9 días. Por lo tanto, el estudio muestra que el estómago es un sitio potencial para la administración sistémica de macromoléculas por medios físicos en lugar de por medio de la mejora de la permeación química.

Algunos aspectos de este estudio tendrán que ser desarrollados a futuro - en particular, un enfoque en estudios con entrega de una cápsula oral en un modelo de animales grandes en lugar de entrega intragástrica, en los cuales se puede esperar un mayor grado de variación intra-sujetos. Además, no está claro si el posicionamiento del dispositivo por gravedad es una mejor estrategia, con respecto a la fijación a la pared intacta del estómago. Las implicaciones toxicológicas también necesitan ser examinadas más de cerca. Es necesario ampliar y fabricar estos dispositivos para que puedan traducirse en ensayos clínicos. Tales esfuerzos pueden ser alentados dado el reciente anuncio de un exitoso estudio de seguridad que involucra a seres humanos que usaron microagujas estimuladas con balones con el objetivo de entregar agentes biológicos a través del intestino delgado. Por ahora, se concluye que este estudio ha aprovechado tanto el campo de los dispositivos de gastrorretención como los aprendizajes de los sistemas basados en dispositivos del intestino delgado para lograr una prueba de principio para la entrega de péptidos en un modelo de animales grandes.

Fuente bibliográfica

Stomaching Drug Delivery

David J. Brayden, Ph.D., and Alan W. Baird, Ph.D.

School of Veterinary Medicine and Conway Institute of Biotechnology, University College Dublin, Dublin.

DOI: 10.1056/NEJMcibr1901766

Ciencia y Medicina

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