La narcolepsia es un trastorno neurológico caracterizado por la péntada sintomática clásica de hipersomnolencia diurna excesiva, cataplejía, alucinaciones relacionadas con el sueño, parálisis del sueño y fragmentación del sueño nocturno, lo cual genera una severa carga funcional y psicosocial en la vida diaria. Diagnosticada históricamente solo mediante criterios clínicos y polisomnografía sin conocer su etiología, la comprensión de esta patología cambió radicalmente en 1998 con el descubrimiento del sistema neuropeptídico de la orexina (hipocretina). Este hallazgo inició una notable trayectoria de investigación traslacional liderada por investigadores como Emmanuel Mignot y Masashi Yanagisawa, quienes recibieron el Premio Albert Lasker de Investigación Médica Básica de 2026.

Este artículo elaborado por el Dr. Sebastiaan Overeem de la Universidad Tecnológica de Eindhoven, en Países Bajos, y la Dra. Birgitte R. Kornum de la Universidad de Copenhagen, en Dinamarca, tuvo como objetivo sintetizar la evolución del sistema de orexina desde su aislamiento neurobiológico hasta el desarrollo de biomarcadores diagnósticos y terapias orientadas a la etiología de la enfermedad. 

En 1998 se identificaron los neuropéptidos hipotalámicos laterales orexina-A y orexina-B (o hipocretinas) y sus receptores acoplados a proteínas G, OX1R y OX2R. Estas neuronas promueven la vigilia proyectándose a núcleos de excitación monoaminérgicos y colinérgicos e inhibiendo el sueño REM, actuando como estabilizadores del ciclo sueño-vigilia. La validación en modelos animales demostró que mutaciones en el gen del receptor HCRTR2 en perros y la inactivación del gen Hcrt en ratones producen narcolepsia, confirmando que la interrupción de esta señalización causa la enfermedad (figura 1).

Figura 1. Visión general del sistema peptídico de la orexina (hipocretina) y su papel en la narcolepsia

En humanos, se estableció que la narcolepsia tipo 1 se debe a la pérdida selectiva de neuronas orexinérgicas y la consecuente ausencia o marcada disminución de orexina-A en el líquido cefalorraquídeo (LCR), convirtiendo la medición de orexina en LCR mediante punción lumbar en un biomarcador diagnóstico definitivo. Asimismo, los hallazgos inmunogenéticos vincularon esta pérdida neuronal con una patogénesis autoinmune mediada por células T autorreactivas, fuertemente asociada al alelo HLA-DQB1*06:02 y desencadenada por factores como la infección o vacunación contra la influenza H1N1. 

En el ámbito terapéutico, la inhibición de los receptores mediante antagonistas duales del receptor de orexina (DORA), tales como suvorexant, lemborexant y daridorexant, facilitó un sueño fisiológico sin potenciar la vía GABAérgica, estableciendo una nueva clase de fármacos para el insomnio crónico. Finalmente, la creación de agonistas selectivos del receptor OX2R, como oveporexton, cleminorexton, alixorexton y ledasorexton, busca reponer la señalización deficiente; de hecho, dos ensayos de fase 3 con oveporexton mostraron marcadas mejoras en la vigilia y la cataplejía en narcolepsia tipo 1, derivando en su reciente aprobación por la FDA.

Estos hallazgos revelan que la investigación de la orexina consolidó un modelo traslacional exitoso que redefinió la narcolepsia tipo 1 como un trastorno multisistémico de la estabilización y transición entre estados de conciencia (sueño-vigilia), abarcando alteraciones metabólicas, autonómicas, emocionales, cognitivas y cardiovasculares derivadas de la deficiencia neuropeptídica.

La introducción de agonistas de OX2R como oveporexton transformará el tratamiento etiológico de la narcolepsia tipo 1, requiriéndose evaluaciones futuras sobre su seguridad a largo plazo. Asimismo, el sistema orexinérgico se perfila como un blanco prometedor para explorar moduladores en trastornos de adicción, ansiedad, obesidad y patologías neurodegenerativas.