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Tolerancia inmunológica

Los científicos llevan mucho tiempo intrigados ante la "paradoja inmunológica" del embarazo: ¿cómo tolera la madre al feto, una entidad externa que transporta parte del ADN del padre? En un reciente artículo, Vento-Tormo y cols. (DOI: 10.1038/s41586-018-0698-6) investigaron este enigma. Los autores realizaron secuenciación de ARN unicelular (single-cell RNA sequencing, scRNAseq) de células aisladas de la placenta y la decidua (el revestimiento del útero), y de la sangre materna coincidente para la comparación. Identificaron un conjunto células únicas de esta interfaz materno-fetal, e infirieron la existencia de una gran red de interacciones potenciales entre ellos que favorecerían la tolerancia inmunológica y nutrirían el crecimiento del feto. El atlas molecular de los autores proporciona un recurso impresionante para estudios futuros sobre el embarazo y sus complicaciones.

El embrión temprano se desarrolla en una estructura llamada blastocisto, que se implanta en el revestimiento del útero. La implantación desencadena el desarrollo de la placenta a partir de las membranas fetales. La placenta alimenta al feto a través del cordón umbilical. El desarrollo anormal de la placenta puede llevar a varias complicaciones del embarazo, incluyendo preeclampsia, restricción del crecimiento fetal y parto de niño muerto. Se necesita urgentemente una mejor comprensión del desarrollo de la placenta humana, pero no existe un buen modelo animal para este proceso. Tiene que ser estudiado en mujeres.

Vento-Tormo y sus colegas recolectaron muestras de placenta, decidua y de sangre de embarazos que habían sido interrumpidos de manera electiva entre las 6 y 14 semanas de gestación. El análisis scRNAseq de los autores les permitió distinguir entre células de origen materno y fetal, ya que estas últimas incluyen secuencias de ARN que están ausentes en la madre. Esto reveló claramente que las células del feto habían migrado a la decidua materna (figura 1), y que un pequeño subconjunto de células inmunitarias maternas (macrófagos) estaba localizado en la placenta.

Figura 1. Un atlas de células en la interfaz materno-fetal.

Durante el primer trimestre del embarazo humano, se forma una interfaz entre la decidua materna (el revestimiento del útero en gestación) y la placenta fetal. Los nutrientes son entregados a la placenta a través de las arterias espirales maternas. Vento-Tormo y colaboradores (DOI: 10.1038/s41586-018-0698-6) secuenciaron el ARN de miles de células individuales en esta interfaz, y utilizaron los datos para definir diferentes tipos celulares para predecir las interacciones entre células sobre la base de los receptores y ligandos que expresan (no se muestran). Los datos de los autores proporcionan información sobre los tipos de células fetales derivadas de los primeros embriones: células de trofoblastos vellosos (VCT), que alinean las estructuras placentarias llamadas vellosidades; células de sincitiotrofoblastos (SCT) que cubren la superficie de las vellosidades; y células de trofoblastos extravellosos (EVT), que alinean los vasos sanguíneos maternos y se entremezclan con las células maternas en la decidua. Los autores también identificaron varios tipos de células inmunitarias maternas, que incluían células T y tres subconjuntos de células asesinas naturales deciduales (dNK), y tres tipos de células estromales, que proporcionan apoyo estructural para la decidua.

El embrión en estadio de blastocisto toma un papel activo en su propio destino. Las células de la capa externa del blastocisto, llamadas células trofoblásticas, se diferencian. Vento-Tormo y sus colegas identificaron los factores de transcripción implicados en la diferenciación de un tipo de células trofoblásticas, los citoblastos vellosos (VCT), en células sincitiotrofoblásticas o extravellosas (EVT) (figura 1). Los autores encontraron que las células VCT expresan receptores que promueven la diferenciación y son estimuladas por factores de crecimiento producidos por varias células placentarias. Las células EVT invaden la decidua, donde interactúan con los glóbulos blancos maternos para desencadenar la remodelación de las estrechas arterias espirales maternas en conductos más amplios que pueden satisfacer las necesidades nutricionales del feto en desarrollo. Los autores demostraron que estas células EVT invasoras producen una proteína de señalización llamada factor de crecimiento transformante β, que favorece el desarrollo de células T reguladoras maternas -un subconjunto de células inmunitarias llamadas células T- que frenan las respuestas inmunitarias. 

Las células inmunitarias maternas más abundantes en la decidua durante el primer trimestre del embarazo son las células asesinas naturales (NK, del inglés natural killer). Las células NK,  asumen un papel más pacífico en el embarazo, secretando proteínas solubles que promueven la remodelación de los vasos sanguíneos maternos. Las células NK deciduales (dNK) también regulan el grado en que las células EVT pueden invadir la decidua. Vento-Tormo y cols. identificaron tres subconjuntos de células dNK - un hallazgo notable, porque muestra que las células dNK han evolucionado en células especializadas que son muy diferentes de las células NK de la sangre. Los datos de los autores indican que la actividad inmunológica de cada subconjunto de dNK está determinada por su capacidad de interactuar con las células maternas y fetales de la decidua, con el doble resultado de promover el crecimiento fetal y restringir el ataque inmunológico a las células fetales.

El trabajo de los investigadores también revela que las dos capas de la decidua están definidas por distintos perfiles moleculares, y contienen diferentes complementos de cinco tipos de células: dos tipos de células perivasculares, que sustentan los vasos sanguíneos maternos, y tres tipos de células del estroma decidual (dS), que proporcionan soporte estructural a los tejidos. Las células dS expresan la proteína interleucina-15, que es esencial para la supervivencia y proliferación de las NK, y los ligandos para dos receptores inhibidores en las NK, lo que indica un rol de apoyo a la supervivencia de las células NK mientras restringen su función inmunológica.

Para analizar sus grandes conjuntos de datos, Vento-Tormo y cols. crearon una plataforma computacional, CellPhoneDB, para predecir estadísticamente los pares receptor-ligando entre los diferentes tipos de células identificadas por scRNAseq. La plataforma está a disposición del público (CellPhoneDBB.org) como un recurso para examinar perfiles de expresión génica de células individuales y para hacer inferencias sobre redes de comunicación entre células. Los autores han destacado sólo algunas de las interacciones celulares reveladas por su análisis.

Existen limitaciones inherentes al estudio de la reproducción humana. En este caso, las muestras de embarazos a las 6-14 semanas de gestación fueron tratadas como equivalentes. Pero durante este tiempo, el feto se nutre de dos maneras distintas: primero, por las glándulas del útero que se alimentan en el espacio intravenoso de la placenta y, más tarde, por la sangre materna, que pasa directamente a la placenta en desarrollo. Tratar estas dos fases como una sola podría oscurecer información valiosa. Además, no se examinaron los cambios que ocurren durante las primeras etapas del desarrollo embrionario. Obviamente, el análisis longitudinal sistemático del desarrollo humano en el útero no es factible, debido a cuestiones éticas.

Una limitación importante para entender el desarrollo humano ha sido la falta de modelos animales representativos. Vento-Tormo y colegas proporcionan ahora una referencia molecular humana contra la cual se puede analizar la preñez en animales para encontrar características que son compartidas con los humanos. Además, los datos obtenidos de mujeres con complicaciones del embarazo pueden ser evaluados utilizando este recurso. Esto podría llevar a la identificación de biomarcadores de complicaciones comunes del embarazo.

Mediante el mapeo del terreno celular y molecular del primer trimestre del embarazo humano, el estudio actual ilustra cómo la interfaz materno-fetal es un entorno pacífico y tolerante en el que la reactividad inmunológica se ve atenuada. En tal medio, las células maternas y fetales cooperan para regular la invasión trofoblástica, remodelar la vasculatura materna y proporcionar suficiente alimento al feto. Sin embargo, esta tolerancia inmunológica podría tener un costo. Por ejemplo, la conocida vulnerabilidad a ciertas infecciones, como el citomegalovirus, el virus Zika y los parásitos que causan la malaria, durante este período del embarazo podría deberse a la limitada reactividad inmunitaria. Los datos de Vento-Tormo y sus colegas proporcionan un marco poderoso para evaluar el panorama del embarazo temprano durante tales infecciones devastadoras.