Neuromodulación eléctrica del tracto urinario
El rápido crecimiento de la medicina bioelectrónica tiene como objetivo desarrollar sistemas de ingeniería que puedan aliviar las condiciones clínicas mediante la estimulación del sistema nervioso periférico. Este tipo de tecnología se basa en gran medida en la neuromodulación de la función del órgano o el dolor. Un ejemplo es la estimulación del nervio sacro para tratar la vejiga hiperactiva, la incontinencia urinaria y la cistitis intersticial. Sin embargo, los protocolos de estimulación convencionales y continuos pueden causar molestias y dolor, particularmente cuando se tratan síntomas que pueden ser intermitentes (por ejemplo, urgencia urinaria repentina). En un intento de solucionar tales inconvenientes, un reciente estudio evaluó en un modelo animal un implante bio-optoelectrónico miniaturizado que permite una operación coordinada y en bucle cerrado del sistema para eliminar los comportamientos patológicos a medida que éstos ocurren en tiempo real. Este esquema totalmente óptico para la neuromodulación ofrece estabilidad crónica y el potencial para estimular tipos específicos de células.
Optogenética
La función del tracto urinario inferior - almacenar y eliminar periódicamente la orina - parece simple, pero su control neuronal es complejo y no se entiende completamente. Además, la disfunción es un evento común. La estimulación eléctrica funcional de los nervios tibial, pudendo y sacro involucra reflejos de la médula espinal y de redes cerebrales a través de aferentes periféricos. Estos objetivos tanto para la inhibición como para la estimulación de la función del tracto urinario inferior han sido opciones terapéuticas potenciales en urología desde la década de 1990. Aunque la tecnología ha mejorado progresivamente, la restauración de la función del tracto urinario inferior ha tenido un éxito limitado. Un estudio recientemente publicado por Mickle y colaboradores utiliza la optogenética para controlar la función del tracto urinario inferior (DOI: 10.1038/s41586-018-0823-6).
Los enfoques optogenéticos, que utilizan proteínas sensibles a la luz para activar o desactivar selectivamente poblaciones celulares específicas, han cambiado completamente la capacidad de modular la actividad celular en una serie de dianas. Aunque la ciencia del control neuronal se puso en marcha en 1999, cuando Sir Francis Crick formuló por primera vez la hipótesis de que la luz podía utilizarse para controlar el potencial de acción de las neuronas, pasaron seis años antes de que Boyden y sus colegas publicaran su trabajo seminal en 2005 (Nat Neurosci 2005;8:1263-1268) demostrando que podían estimular la activación neuronal en un momento preciso transfiriendo genes que codificaban opsinas activadas por la luz a neuronas específicas mediante un vector viral. La opsina activada, a su vez, activa el disparo neuronal.
En 2017, Park y sus colegas encontraron que podían usar opsinas específicamente para estimular o inhibir la contracción de las células del músculo liso en la vejiga (DOI: 10.1038/srep40872). La despolarización de las células con el uso de una opsina (canalrodopsina-2) activó la contracción vesical, mientras que la hiperpolarización con otra (halorodopsina) inhibió la contracción. Estos investigadores destacaron que una ventaja singular de la estrategia es la especificidad del objetivo a través de la entrega genética (incluyendo el uso de un vector viral) de proteínas de membrana fotosensible en células específicas del sistema nervioso. Antes de su estudio, la neuromodulación eléctrica funcional podría producir una contracción simultánea tanto del músculo liso detrusor como del músculo estriado en el esfínter uretral externo, lo que no sería deseable para la función del tracto urinario inferior.
En su estudio reciente, Mickle y colaboradores modificaron este enfoque incorporando métodos optogénicos para modular selectivamente las neuronas y así afectar la función de la vejiga en un modelo de rata. Utilizaron un sistema inalámbrico de circuito cerrado con un dispositivo implantable envuelto alrededor de la vejiga de ratas que se movían libremente (figura 1). El dispositivo mide los cambios de resistencia durante el llenado y vaciado de la vejiga. Por ejemplo, cuando la vejiga está hiperactiva, se envía una señal para activar un pequeño diodo emisor de luz (LED) que, a su vez, activa una proteína arqueal sensible a la luz -una opsina inhibidora, la archaerodopsina-3 (Arch), que se expresa en objetivos neurales específicos- para inhibir selectivamente el vaciado de la vejiga, restableciendo así el funcionamiento normal. Ellos indujeron la inflamación en los animales por lo demás sanos mediante la inyección intraperitoneal de ciclofosfamida para probar la hipótesis de que la activación de Arch reduce la actividad neuronal y, al entregar una señal correctiva, restaura la función de almacenamiento de la vejiga. Los resultados apoyaron la hipótesis: la activación de Arch efectivamente redujo la actividad neural y restituyó la función normal de almacenamiento de la vejiga.
Figura 1. Neuromodulación optogénica de la función del tracto urinario.
Mickle y sus colegas utilizaron un sistema inalámbrico de circuito cerrado con un extensómetro envuelto alrededor de la vejiga de ratas que se movían libremente (DOI: 10.1038/s41586-018-0823-6). El extensómetro mide los cambios en la resistencia durante el llenado y vaciado de la vejiga. Cuando la vejiga se vuelve hiperactiva, se envía una señal para activar un pequeño diodo emisor de luz inorgánico a escala microscópica (μ-ILED), el cual, a su vez, activa una proteína arqueal sensible a la luz, una opsina, para reducir selectivamente la actividad neuronal. Esta acción emite una señal correctiva, restableciendo así el funcionamiento normal de la vejiga.
Sin embargo, varios problemas deben ser resueltos antes de que los hallazgos optogénicos en estudios con animales puedan ser traducidos a la práctica clínica para el control del tracto urinario inferior. La seguridad del vector viral que se requiere para la optogénesis en humanos necesita ser probada no sólo a corto sino también a largo plazo. Este desafío sigue siendo importante, especialmente si se tiene en cuenta que todavía no existen aplicaciones optogenéticas clínicamente implementadas en humanos. En el modelo de Mickle y colegas, un sensor de estiramiento envuelto alrededor de la vejiga es el elemento clave para monitorear la función del tracto urinario inferior. La reacción ante la presencia de un cuerpo extraño y la disminución de la conformidad de la vejiga puede impedir la implementación de este sistema. La miniaturización del módulo, mejorándolo con un sensor de presión e implantándolo directamente en la pared de la vejiga - por ejemplo, inyectando un sensor combinado de mini-presión de estiramiento con el uso de cistoscopia (similar a las inyecciones intradetrusoras de onabotulinumtoxina A) - parece digno de exploración. La pared más gruesa de la vejiga en los seres humanos probablemente impediría la transmisión de la luz, en comparación con la de las ratas, y por lo tanto podría justificar diferentes modos de entrega de luz, como la colocación directa dentro de la vejiga. La luz roja puede ser necesaria, ya que penetra el tejido biológico mucho más eficientemente que la luz de otras longitudes de onda.
Aunque hay otros obstáculos que superar, el sistema de neuromodulación optogenética de circuito cerrado desarrollado por los autores abre nuevas vías para restaurar la función del tracto urinario inferior en humanos. Como resultado del sistema de circuito cerrado, la neuromodulación solo se proporciona cuando el dispositivo detecta un problema. Y, a diferencia de la actual estimulación eléctrica funcional de los nervios tibial, pudendo y sacro, la inervación optogénica puede dirigirse a neuronas específicas del tracto urinario inferior y, por lo tanto, puede evitar interferir con la función intestinal o sexual.
