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24 Diciembre 2018

Narcolepsia: trastorno por pérdida de hipocretina

La narcolepsia es un trastorno crónico del sueño causado por la pérdida de neuronas que producen hipocretina. La estrecha asociación con el HLA-DQB1*06:02, evidencia de desregulación inmunológica y el aumento de la incidencia tras la vacunación contra la influenza sugieren que este padecimiento tiene un origen autoinmune. Pese a existir pocas pruebas de linfocitos autoreactivos en pacientes con narcolepsia, recientemente se detectaron células T CD4+ específicas para hipocretina en 19 pacientes. Estos linfocitos autorreactivos se dirigen a múltiples epítopes, pero están restringidoss principalmente por el complejo HLA-DR y no reaccionaban de forma cruzada con los antígenos del virus influenza. También se detectaron células T CD8+ específicas de hipocretina en sangre y líquido cefalorraquídeo de varios pacientes con narcolepsia. Estos hallazgos solidifican la etiología autoinmune de la narcolepsia y proporciona una base para el diagnóstico y tratamiento rápido de esta enfermedad.


Linfocitos T y autoinmunidad

Los acontecimientos que conducen al trastorno del sueño narcolepsia son un misterio de larga data. Un reciente estudio realizado por Latorre y sus colegas (DOI: 10.1038/s41586-018-0540-1) revela que las personas con narcolepsia tienen niveles inusualmente altos de linfocitos T, los que se dirigen a proteínas normalmente presentes en las neuronas del cerebro. Este hallazgo plantea la pregunta de si la narcolepsia surge porque las células T desencadenan una respuesta autoinmune contra las neuronas que son importantes para la regulación del sueño.

La narcolepsia afecta a 1 de cada 2.000 personas. Los síntomas generalmente comienzan en la adolescencia o a principios de la edad adulta e incluyen somnolencia diurna y, en algunos casos, cataplejía - debilidad muscular repentina durante la vigilia que causa caídas. Una pequeña población de neuronas en el cerebro produce una proteína llamada hipocretina, que controla los ciclos sueño-vigilia, mientras que animales que tienen defectos en los genes necesarios para la producción o respuesta a la hipocretina ocurren sufren síntomas similares a la narcolepsia humana. La narcolepsia tipo 2 se asocia con somnolencia diurna, y esto puede progresar a narcolepsia tipo 1, que se caracteriza por somnolencia y cataplejía. Las personas con narcolepsia tipo 1 tienen un número anormalmente bajo de neuronas productoras de hipocretina.

Los niveles de hipocretina en el líquido cefalorraquídeo que baña el cerebro y la médula espinal pueden medirse para ayudar a diagnosticar narcolepsia tipo 1, y tales pruebas proporcionan una forma de monitorear indirectamente la pérdida de neuronas productoras con el tiempo. La trayectoria de esta pérdida neuronal aún no se ha comprendido completamente, pero puede llevar meses o años. Los estudios de genética humana han implicado genes del sistema inmunológico en la narcolepsia. Sin embargo, se desconoce si este contribuye a la desaparición de las neuronas productoras de hipocretina y, de ser así, la forma. Los genes HLA codifican proteínas que pueden presentar fragmentos de proteínas llamados antígenos a las células T, y esta interacción puede desencadenar una respuesta inmunitaria contra las células que contienen el antígeno específico. Las enfermedades autoinmunes se asocian a menudo con los genes HLA. Una versión de uno de estos genes, llamado HLA-DQB1*06:02, está presente en más del 98% de las personas con narcolepsia, pero sólo se encuentra en el 15-30% de la población general, dependiendo de su origen étnico. Además, estudios previos sugieren que los anticuerpos dirigidos a proteínas neuronales están presentes con una frecuencia superior a la habitual en personas con narcolepsia.

Latorre y sus colegas utilizaron varias técnicas para identificar células T humanas que reconocen antígenos específicos. Los autores analizaron si las células T que reconocen antígenos de la hipocretina estaban presentes en muestras de sangre de 19 personas con narcolepsia (14 de las cuales tenían HLA-DQB1*06:02) y de un grupo de control de 13 personas que no tenían narcolepsia y eran portadoras de la variante genética HLA-DQB1*06:02. Los autores encontraron que todos los que tenían narcolepsia tenían un tipo de célula llamada linfocito T de memoria CD4+ que daba una respuesta sustancial a fragmentos de péptidos de hipocretina, y esta respuesta incluía la expresión de moléculas de señalización inmunológicas, citoquinas (figura 1). Sin embargo, sólo tres miembros del grupo de control tenían células T que respondían a la hipocretina, y esta respuesta fue mucho más débil que la del grupo de narcolepsia. Cuando los autores analizaron muestras de células T CD4+, encontraron que la proporción de estas células que reconocen la hipocretina era más de diez veces mayor en los individuos con narcolepsia que en los controles. Este aumento de la reactividad de las células T a la hipocretina también ha sido reportado de forma independiente, y sugiere fuertemente que la autoinmunidad tiene un rol en la narcolepsia.

Figura 1. Células inmunitarias y narcolepsia.

La narcolepsia es causada por la pérdida de células cerebrales que producen la proteína hipocretina. a, Latorre y colaboradores (DOI: 10.1038/s41586-018-0540-1) analizaron muestras de sangre de 19 personas con narcolepsia. Estimularon células T de memoria CD4+, con células presentadoras de antígenos, que tenían una proteína HLA que exhibía un fragmento peptídico de proteína hipocretina en sus superficie. En todas las muestras, este tipo de célula T reconoció el antígeno cuando se unió al receptor de células T (TCR). Este reconocimiento condujo a la proliferación y activación de las células T y a la producción de citoquinas. Se desconoce si tales células T que se dirigen a la hipocretina contribuyen a la narcolepsia y, en caso de ser esto afirmativo, cómo lo hacen. b, Una posibilidad es que desempeñen un papel en los procesos que causan la aparición de la enfermedad y contribuyan a la muerte inicial de las neuronas productoras de hipocretina. c, O tal vez estas células contribuyan a los procesos que eliminan neuronas a medida que la enfermedad progresa. d, Otra posibilidad es que la presencia de estas células T sea una consecuencia secundaria de la enfermedad (si, por ejemplo, se generan en una respuesta inmune inducida por muerte neuronal), pero estas células T no contribuyen a la progresión de la enfermedad porque, por ejemplo, no tienen acceso a neuronas productoras de hipocretina.

El exhaustivo análisis in vitro de las muestras de personas con narcolepsia permitió caracterizar los péptidos específicos de hipocretina reconocidos por las células T, junto con las versiones de los receptores de estas células implicados en el reconocimiento de antígenos. Inesperadamente, la mayoría de estas células no reconocieron los péptidos de hipocretina unidos a las proteínas HLA-DQB6 que están codificadas por HLA-DQB1*06:02. En cambio, las proteínas HLA llamadas HLA-DR estaban involucradas.

Varias explicaciones para lo anterior son posibles. Tal vez una respuesta inicial de las células T a las neuronas productoras de hipocretina está dominada por las células T que reconocen antígenos unidos a HLA-DQ6, pero con el tiempo la respuesta cambia a las células T que reconocen antígenos presentados en HLA-DR. Una observación consistente con este modelo es un reciente estudio en el que se observa que la proporción de células T que responden a la hipocretina presentada por HLA-DQ6 es mayor de lo normal en personas con narcolepsia de reciente comienzo. Otra posibilidad es que las células T en el torrente sanguíneo (analizadas por los autores) tengan preferencias de unión HLA diferentes a las del cerebro. O quizás HLA-DQB1*06:02 podría promover el desarrollo de un repertorio de células T que reconozcan antígenos en asociación con proteínas HLA-DR.

Los autores hicieron el sorprendente hallazgo de que las células presentadoras de antígenos, pueden exhibir antígenos a las células T, sin escindir la hipocretina en péptidos específicos a los que las células T responden. Esto sugiere que la hipocretina necesita ser cortada, ya sea extracelularmente o en neuronas que expresan hipocretina, para permitir la presentación de estos péptidos por las células presentadoras de antígenos.

Existe una escasez de información sobre los procesos inmunológicos que ocurren en el cerebro durante la narcolepsia. Latorre y colegas analizaron muestras de líquido cefalorraquídeo de siete personas con narcolepsia. Uno de ellos tenía células T CD8+ que reconocían hipocretina. Por lo tanto, se necesitan estudios adicionales para determinar si las células T que reconocen la hipocretina están enriquecidas en el líquido cefalorraquídeo de las personas con narcolepsia.

Fuente bibliográfica

Put to sleep by immune cells

Roland S. Liblau

Center for Physiopathology of Toulouse Purpan, University of Toulouse, CNRS, INSERM, Toulouse III University, Toulouse 31024, France.

DOI: 10.1038/d41586-018-06666-w

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