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15 Junio 2020

Medicina de precisión, una esperanza en psiquiatría

Un importante obstáculo para el progreso en la terapéutica de la depresión ha sido la falta de una vía para el desarrollo de tratamientos que esté anclada en la comprensión de los mecanismos que conducen a la patología. Aunque existen muchas terapias efectivas para la depresión clínica, estas son "de talla única", y se desconoce exactamente qué mecanismos modifican y, en consecuencia, a quién benefician. Además, hay una falta de pruebas objetivas de biomarcadores para evaluar los circuitos cerebrales que se interrumpen en la depresión y los efectos de las intervenciones en tales circuitos. Por lo tanto, se debe forjar una nueva hoja de ruta para la medicina de precisión para la psiquiatría que supere estas barreras y mejore la vida de las personas con enfermedades como la depresión clínica. El antagonismo del receptor opioide tipo κ (KOR) como un nuevo objetivo para la anhedonia asociada al trastorno depresivo podría ser la clave.


Terapia personalizada

Sólo un tercio de las personas que buscan tratamiento para la depresión clínica logran la remisión de los síntomas con el primer curso de tratamiento. En consecuencia, muchos pacientes se enfrentan a una larga búsqueda para encontrar las intervenciones adecuadas. Sin embargo, una nueva terapia dirigida a un novedoso mecanismo vinculado a la depresión se muestra prometedora para mejorar los resultados en una forma de depresión que está sobrerrepresentada entre los pacientes que no logran la remisión con las intervenciones actuales.

La Organización Mundial de la Salud ha informado que una persona muere por suicidio aproximadamente cada 40 segundos. Más de la mitad de las personas que fallecen por esta causa tienen depresión clínica. Dado que esta tiene un inicio habitual en personas de entre 20 y 30 años, y su curso es comúnmente crónico, no es sorprendente que haya superado todas las demás condiciones de salud crónicas y se haya convertido en la principal causa de discapacidad y pérdida de talento a nivel global. Solo en los Estados Unidos, tiene un costo anual de 201.000 millones de dólares. Una característica fundamental de la depresión es la anhedonia, que incluye déficits en el deseo, motivación y el disfrute de las recompensas. Se encuentra entre los predictores más importantes de la falta de respuesta a los antidepresivos disponibles y, por lo tanto, conduce a costos financieros y emocionales particularmente elevados.

En un estudio financiado por los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos, John Krystal y colaboradores utilizaron un enfoque de fallo rápido, que tenía por objeto modificar la metodología de los ensayos clínicos en la fase inicial para eliminar más rápidamente los medicamentos candidatos que, en última instancia, no obtendrían la aprobación para su indicación clínica prevista. Esta estrategia comprende los siguientes pasos: en primer lugar, identificar un objetivo en el cerebro al que se pueda dirigir una intervención para corregir una disfunción que contribuya a la enfermedad; en segundo lugar, establecer la dosis de un compuesto selectivo que comprometa firmemente al objetivo; en tercer lugar, llevar a cabo un ensayo de prueba de mecanismo (POM) para probar la hipótesis de que el compromiso del objetivo produce cambios en un biomarcador cerebral que se cree que median el resultado clínico esperado; y, por último, proceder a estudios con puntos finales clínicos.

Los investigadores emprendieron su ensayo de ocho semanas de duración, aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo sobre la POM, centrado en el antagonismo del receptor opioide tipo κ (KOR) como un nuevo objetivo para la anhedonia. Los circuitos cerebrales en los que se centró el ensayo eran los circuitos de recompensa del cerebro humano. En particular, los autores se centraron en el estrato ventral (VS), una región clave implicada en la anticipación y respuesta de abajo hacia arriba a los estímulos de recompensa. Los individuos con depresión e hipoactivación del VS también muestran síntomas de anhedonia. El antagonismo KOR es un objetivo primordial para afectar favorablemente la activación del VS en respuesta a señales de recompensa, mediando así mejoras en la anhedonia. El sustrato de KOR, la dinorfina, se libera en respuesta al estrés agudo y crónico, y posteriormente induce a la anhedonia. Estudios preclínicos han demostrado que los antagonistas del KOR mejoran selectivamente la disfunción del circuito de recompensa que surge del estrés y la derrota.

Los autores evaluaron los efectos del antagonismo KOR en individuos con diagnósticos en todo el espectro de trastornos del estado de ánimo, ansiedad y anhedonia clínicamente significativa en la Escala de Placer Snaith-Hamilton (SHAPS). Se asignaron al azar 89 individuos a tratamiento con un placebo o un antagonista KOR selectivo de alta afinidad (JNJ-67953964, anteriormente CERC-501 y LY2456302), con un perfil de seguridad favorable previamente demostrado a una dosis de 10 mg diarios. Se desplegó una tarea bien establecida de anticipación de recompensas conocida como la tarea de Retraso del Incentivo Monetario mientras se examinaba a los pacientes con imágenes de resonancia magnética funcional para probar la activación del VS. Los pacientes fueron fotografiados en la línea de base mientras estaban ocupados en la tarea y de nuevo después de 8 semanas de tratamiento con JNJ-67953964 o placebo. Krystal y sus colegas encontraron que, en comparación con placebo, el antagonismo KOR se asociaba con una activación VS significativamente mayor en promedio, provocada por la tarea de Retraso del Incentivo Monetario. El efecto del antagonismo KOR en la activación VS se observó con un tamaño de efecto sustancial, y también mejoró los síntomas de la anhedonia, en comparación con los observados en el tratamiento con placebo. En la figura 1 se ilustran los métodos y resultados del estudio.

 

Fig. 1: El enfoque de fallo rápido en el desarrollo de la terapia, ejemplificado por el tratamiento de la anhedonia en la depresión.

El desarrollo de la terapia para la psiquiatría se basa normalmente en un enfoque de talla única (extremo izquierdo). En el enfoque de fallo rápido llevado a cabo por Krystal y sus colegas, los individuos que cumplían con los criterios de diagnóstico en todo el espectro de trastornos del estado de ánimo y ansiedad con anhedonia prominente fueron incluidos en un ensayo doble ciego controlado por placebo con una novedosa intervención que involucra selectivamente el antagonismo KOR (centro y derecha). La terapia se centró en el objetivo y mejoró los síntomas de la anhedonia, a través de los efectos en la región VS del circuito de recompensa del cerebro. Estos hallazgos permitirán a este compuesto proceder hacia etapas de ensayos más amplios con puntos finales clínicos y en los que los sujetos se estratifiquen por un biomarcador de interés (función VS). Contribución a esta ilustración de M. Chesnut (Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento, Universidad de Stanford).

El diseño y los resultados de este ensayo de POM tienen importantes repercusiones en la forma en que se conceptualizan los trastornos psiquiátricos como la depresión sobre la base de la función cerebral subyacente, y cómo se utilizan en consecuencia los biomarcadores para evaluar los resultados terapéuticos. Krystal y colaboradores aprovecharon el marco de los Criterios de Dominio de Investigación (RDoC) de los Institutos Nacionales de Salud Mental de los EE.UU., que tiene por objeto promover un contexto neurobiológico para comprender las enfermedades psiquiátricas. En el marco de los RDoC, la anhedonia se expresa a través de múltiples unidades de análisis, que abarcan los circuitos de recompensa y los síntomas autoinformados. Al aprovechar las construcciones de los RDoC dentro de un diseño de ensayo mecanicístico, es muy probable que el estudio impulse otros esfuerzos que amplíen este enfoque no solo dentro de la depresión sino también a otras enfermedades psiquiátricas y neurológicas. De hecho, Krystal y sus colegas demostraron que la participación del mismo objetivo en sujetos de todo el espectro de trastornos del estado de ánimo y ansiedad mejoró la anhedonia de forma transdiagnóstica. Dado que la anhedonia también puede ser una característica de los trastornos psicóticos y del uso de sustancias, así como de la enfermedad de Parkinson, los futuros ensayos tendrán la oportunidad de basarse en la labor de estos investigadores evaluando los efectos del antagonismo del KOR en las medidas informadas por los RDoC en estos trastornos.

Los hallazgos de Krystal resaltan la promesa de un sólido antagonismo KOR como un potencial tratamiento personalizado basado en biomarcadores que no tiene precedentes en ninguna terapia de salud mental. Aunque el término "medicina de precisión" suele traer a la mente enfoques genéticos para personalizar el tratamiento, los datos de los ensayos Fast-Fail Trials in Mood and Anxiety Spectrum Disorders (FAST-MAS) destacan cómo las medidas proximales que ensayan el funcionamiento del órgano de interés (en este caso, el cerebro) pueden aplicarse para avanzar en los enfoques de precisión para personalizar las terapias en psiquiatría. La prueba a nivel de grupo del FAST-MAS de Krystal y sus colegas de que la activación de la VS se ve afectada por el antagonismo del KOR y produce una mejora simultánea de los síntomas es un punto de referencia para el uso de biomarcadores de imágenes, que se supone que están más estrechamente asociados con la fisiopatología y los mecanismos terapéuticos de los medicamentos que los criterios de valoración clínicos. Los resultados indican que la activación de la VS es un biomarcador de respuesta y un candidato convincente para su estudio como biomarcador predictivo. Un siguiente paso natural y una extensión de este estudio de POM es evaluar si la terapia de antagonismo KOR de hecho mejora preferentemente los resultados cuando se despliega en un diseño estratificado en el que los individuos son preseleccionados de acuerdo con la función VS. El POM para el compromiso del objetivo también establece un punto de referencia para ampliar este enfoque a otras intervenciones novedosas para circuitos y características específicas de la depresión, como la anhedonia.

Para abordar la urgente necesidad en psiquiatría, los hallazgos del FAST-MAS animan a prever cómo se utilizarán en el futuro la neuroimagen y otros biomarcadores para evaluar los compuestos de nuevo uso para los que se dispone de un mecanismo objetivo identificable, y para estratificar con mayor precisión los procesos de la enfermedad. El acceso a biomarcadores robustos vigorizará el proceso de desarrollo de medicamentos y ofrecerá nuevas herramientas en el armamento clínico. Los nuevos avances tecnológicos en la obtención de imágenes de alta resolución y en la rápida cuantificación e interpretación de esos datos pueden ofrecer las plataformas necesarias para incorporar biomarcadores en el desarrollo de medicamentos y en la práctica habitual.

Ciencia y Medicina

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