Antibióticos: la evolución de la resistencia

Los agentes antibióticos se encuentran entre los más importantes contribuyentes a la modernización de la medicina, y es difícil imaginar la continuidad de los avances de los últimos años sin ellos. Sin embargo, la aparición de resistencia amenaza la capacidad de atender a los pacientes y se encuentra entre los principales desafíos de salud pública del siglo 21. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades estiman que al menos 23.000 personas mueren cada año en los Estados Unidos como resultado de una infección con un organismo resistente y que más de 2 millones se enferman. Desde otra perspectiva, el número de infecciones resistentes a los antibióticos es mucho mayor que las enfermedades epidémicas tales como la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana o enfermedad por el virus ébola. De acuerdo con un reciente informe del Reino Unido, el costo humano de la resistencia antibiótica será de unos 300 millones de muertes en 2050, con una pérdida de $ 100 billones de dólares a la economía global. Esta grave situación ha sido destacada desde hace años por la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América y es una de las prioridades del gobierno de los Estados Unidos.

La producción de nuevos antibióticos en este siglo ha sido una tarea desalentadora. Durante el exitoso siglo 20, el descubrimiento de antibióticos normalmente consistía en el cribado de cultivos a partir de organismos como streptomyces con actividad frente a otros microorganismos. Este enfoque produjo una gran variedad resultados entre 1940 y 1960, a partir de lo cual se desarrollaron nuevos productos con mayor actividad y potencia. Sin embargo, en la década de 1970, esta era dorada comenzó a desvanecerse, con la repetida identificación de los mismos compuestos. A partir de 1990, con el aumento de la resistencia a los antibióticos, se pusieron en marcha varios programas de desarrollo que utilizaban la genómica, métodos químicos de elevada tecnología y cribado de alto rendimiento, pero eran caros e ineficientes. Por ejemplo, un enfoque de selección para una Farmacéutica requiere 14 vías de desarrollo, a un costo de $ 1 millón por campaña, y muchas veces sin final exitoso. Como resultado, y debido al pobre rendimiento económico de la inversión en esta área, muchas empresas detuvieron sus programas de investigación para centrarse en líneas económicamente más favorables.

Ante este sombrío panorama, un reciente informe de Losee L. Ling y colegas (Nature 2015; 517:455-9) aportó un rayo de luz. Los autores, utilizando el chip de aislamiento (iCHIP) que se había descrito anteriormente, fueron capaces de cultivar microorganismos (en forma aislada unos de otros) del suelo que no habían podido ser cultivados in vitro (aproximadamente el 99% de bacterias del medio ambiente). Las pequeñas cámaras de agar con iCHIP fueron sembradas con diluciones que contenían aproximadamente una bacteria por cámara y luego fueron cubiertas con una membrana semipermeable para colocarlas nuevamente en el suelo, permitiendo la difusión de nutrientes (fig. 1).

Figura 1: dos métodos para el cultivo de microorganismos del suelo

La búsqueda tradicional de agentes antibióticos implica el cultivo del suelo directamente en un medio de cultivo (por ejemplo, una placa de agar), que detecta cerca del 1% de los organismos presentes. El equipo de Ling utilizó un chip de aislamiento (iCHIP). Después de realizar diluciones de suelo, estas se inocularon de manera que aproximadamente una célula bacteriana iba en cada cámara de agar, el dispositivo se colocaba nuevamente en el suelo. Gran cantidad de bacterias sobreviven y crecen en el iCHIP en comparación a una placa de agar tradicional y, una vez establecidas, tienen más probabilidades de crecer in vitro.

Después de la incubación prolongada, muchas cámaras contenían colonias bacterianas que crecían en medio de enriquecimiento, fuera del suelo. Además, sofisticadas técnicas de procesamiento, extracción y separación química pudieron identificar un antibiótico péptido de 11 aminoácidos, designado como teixobactina, producido por la bacteria gram-negativa Eleftheria terrae que además inhibía el crecimiento del Staphylococcus aureus. La teixobactina parece actuar mediante la formación de un complejo con precursores de ácidos teicoicos y peptidoglicanos de la pared celular de estas bacterias. La teixobactina mostró una potente actividad bactericida contra patógenos gram-positivos, con concentraciones inhibitorias mínimas de 0,5 microgramos por mililitro o menos para los estafilococos, estreptococos (incluyendo neumococos), Clostridium difficile, Bacillus anthracis y enterococos, incluyendo cepas resistentes a múltiples fármacos. El medicamento es igualmente potente contra Mycobacterium tuberculosis, un patógeno contra el cual hoy existe una urgente necesidad médica no cubierta. Los estudios in vivo en ratón corroboraron la actividad de la teixobactina contra S. aureus resistente a meticilina, e incluso después de múltiples intentos rigurosos, los autores no pudieron seleccionar mutantes resistentes a partir de S. aureus o M. tuberculosis.

Este trabajo representa un notable avance en el descubrimiento de antibióticos dirigidos a bacterias gram-positivas y M. tuberculosis. Las gram-negativas, como especies similares, son resistentes a teixobactina porque carecen de uno de los objetivos y por el efecto barrera de la membrana externa, lo que las gram-positivas no tienen. La expectativa es que en un depósito de microorganismos 100 veces más grande que el depósito previamente probado proporcionaría un terreno fértil para el descubrimiento de nuevos compuestos contra las bacterias gram-negativas resistentes a múltiples fármacos, tales como acinetobacter, pseudomonas y enterobacterias resistentes a carbapenemasas. Estos patógenos son una amenaza para la salud pública pero también una nueva vía de desarrollo antimicrobiano. Dicho esto, puede tomar años para que un descubrimiento genere un producto aprobado comercialmente.

Si la historia nos ha enseñado alguna lección acerca de la resistencia, es que la falta de resistencia a la teixobactina in vitro debe considerarse con mucha cautela. Se habían realizado reivindicaciones similares acerca de la vancomicina, porque se creía que estaba dirigida a un componente esencial e insustituible de la pared celular. Sin embargo, después de su uso a gran escala en la década de 1980, pronto surgió la resistencia. Los organismos del suelo han tenido millones de años para desarrollar resistencia a la teixobactina, y es posible que tales genes ya estén presentes en la naturaleza o que la resistencia mutacional surja in vivo después de su uso prolongado. Por ahora, sin embargo, debemos aprovechar este tipo de organismos que pueden ser aún más estudiados.