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25 Enero 2021

Los fibroblastos en la artritis reumatoide

Se ha podido demostrar que la diferenciación de los fibroblastos en el sub-revestimiento de la membrana sinovial de la cápsula articular reumatoide está influenciada por el endotelio vascular e implica al receptor Notch3.


La base patológica primaria de la artritis reumatoide reside en el sinovio, una fina membrana que recubre la cápsula de la articulación. Esta se expande masivamente con la infiltración de células inmunes e inflamatorias. Los medicamentos utilizados en el tratamiento de la artritis reumatoide suprimen la función inmunológica, en concreto, la señalización de las citoquinas y la actividad de los linfocitos T y B. Estas terapias han demostrado la importancia de la respuesta inmunológica para impulsar la progresión patológica de la artritis reumatoide, pero no erradican la enfermedad y pueden causar inmunosupresión.

Más allá de la respuesta inmune, el sinovio reumatoide también tiene características similares a las de un tumor, su sobrecrecimiento muestra una neovasculatura que invade el cartílago y el hueso adyacente. Los fibroblastos sinoviales, incluso cuando están aislados de la articulación reumatoide, proliferan y resisten la muerte celular en cultivo. Cuando se inyectan en ratones, migran a lugares distantes de las articulaciones. Estos construyen una red estromal que favorece la producción de citoquinas inflamatorias. Por lo tanto, para tratar la artritis reumatoide, se ha propuesto la interrupción selectiva desde un enfoque experimental.

Los fibroblastos residen en el revestimiento y estroma del sinovio. En el líquido sinovial reumatoide, su hiperplasia tiene lugar en ambos sitios. Hay pocas pruebas de que los fibroblastos del revestimiento proliferen activamente in situ, pero algunas investigaciones han demostrado una expansión sustancial de los fibroblastos en el estroma.

En un estudio reciente de Kevin Wei y colaboradores, se describe una nueva estrategia terapéutica para atacar los fibroblastos sinoviales mediante la investigación de cómo se expanden en el estroma. Descubrieron que las poblaciones de fibroblastos pueden identificarse por la expresión de marcadores canónicos de la superficie celular: los del revestimiento expresan de manera prominente un proteoglicano (proteoglicano 4), mientras que los del estroma expresan la glicoproteína Thy-1 de la superficie celular (CD90). Los autores formularon la hipótesis de que las dos poblaciones de fibroblastos, aunque anatómicamente distantes, derivan de una población común de células. Utilizando microscopía confocal y ARN unicelular secuenciando para analizar la expresión de los genes, encontraron un gradiente continuo en la expresión de los marcadores canónicos, desde el estroma hacia el revestimiento; la proporción de Thy-1 a proteoglicano 4 era mayor en fibroblastos más cercanos al endotelio vascular y disminuía con la distancia del endotelio (figura 1). Las células murales, que se adhieren al exterior del endotelio vascular, mostraron una mayor expresión de Thy-1, representando así uno de los extremos (en términos de posición y expresión).

Figura 1: expansión de fibroblastos sinoviales mediada por Notch3. Una diana terapéutica para la artritis reumatoide

Algunos fibroblastos que residen en el estroma del sinovio reumatoide y que se expanden, con la inflamación y erosión de la articulación, son capaces de expresar altos niveles de Thy-1 (CD90) y bajos niveles de proteoglicano 4 (PRG4). La identidad molecular de estos fibroblastos refleja un perfil transcripcional específico y también la ubicación espacial con respecto a la distancia de las arteriolas sinoviales. Cuanto más lejos esté el fibroblasto, menor será la proporción de los niveles de expresión de Thy-1 y PRG4. El gradiente es impulsado y mantenido por los ligandos Notch expresados por las células endoteliales que activan Notch3 en la superficie del fibroblasto (solo los fibroblastos y las células murales están representados en la figura). En un modelo de artritis reumatoide en ratón por transferencia de suero, la inyección intraperitoneal de un anticuerpo monoclonal bloqueador de Notch3 (anti-NRR3) atenuó la gravedad de la artritis y la erosión ósea; los fibroblastos tratados con anti-NRR3 disminuyeron la expresión génica mediada por Notch3.

También se realizaron experimentos para probar la hipótesis de que las células endoteliales proporcionan señales instructivas a los fibroblastos. En un sistema organoide, cocultivaron fibroblastos sinoviales con células endoteliales vasculares. El perfil de expresión génica mostró que la mayoría de las células en cultivo de solo fibroblastos no se parecían a los del revestimiento o estroma del sinovio. Por el contrario, el patrón de expresión cuando se cocultivados con células endoteliales vasculares se asemejaba a los fibroblastos del estroma, y el patrón de expresión de otros cocultivados se asemejaba al de las células murales. Otro estudio reciente arrojó datos que apoyan que las células mesenquimales preinflamatorias circulantes migran hacia la sinovia durante un brote de artritis reumatoide; si esto ocurre efectivamente, es concebible que estas células se diferencien posteriormente en fibroblastos del estroma.

¿Qué señales moleculares de las células endoteliales son responsables de la "instrucción" de los fibroblastos? Un análisis de ligandos-receptores del sinovio reumatoide y de los organoides sinoviales in vitro implicó la vía de señalización de Notch. Las proteínas Notch son receptores de la superficie celular que interactúan con sus ligandos y median las decisiones del destino celular. La daptomicina, un inhibidor de Notch, abolió la diferenciación de los fibroblastos inducida por las células endoteliales. Entre los cuatro miembros de la familia Notch, se encontró que Notch3 estaba altamente expresado por fibroblastos perivasculares en la sinovia reumatoide, que no se veía en el sinovio osteoartrítico. Además, Notch3 en la superficie de los fibroblastos reumatoides sinoviales también mostró un gradiente de expresión que se correlacionó positivamente con la expresión de Thy-1. En vitro, el silenciamiento de Notch3 por un ARN de interferencia específico inhibió el gradiente de fibroblastos inducido por el endotelio. Estos hallazgos sugieren que las señales de las células endoteliales instruyen a los fibroblastos, a través de Notch3, para expandirse en la artritis reumatoide. Además, apoyan la hipótesis que las células murales se diferencian en fibroblastos por señalización a través de Notch3 de células endoteliales.

Debido a que la expansión de los fibroblastos en el estroma está asociada con la actividad de la enfermedad, el equipo de Kevin Wei probó si bloquear esta expansión sería terapéutico. Observaron que, en un modelo de artritis de transferencia de suero en ratón, Notch3 se expresaba predominantemente en fibroblastos perivasculares y células murales, demostrando que los ratones Notch3-knockout tenían un fenotipo menos severo que el salvaje. Finalmente, observaron que la inyección del anticuerpo monoclonal neutralizante Notch3 atenuaba la gravedad de la artritis en el modelo (figura 1). Los ratones adultos carentes de Notch3 no mostraron un fenotipo patológico, aumentando la confianza en que se puede utilizar la actividad de Notch3 como objetivo de una estrategia experimental para el tratamiento de artritis reumatoide.

Fuente bibliográfica

Fibroblasts in Rheumatoid Arthritis

Cong-Qiu Chu, M.D., Ph.D.

From Oregon Health and Science University and the VA Port land Health Care System, Portland.

N Engl J Med 2020; 383:1679-1681

Ciencia y Medicina

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