Linfocitos rastreadores de tumores cerebrales
Dar instrucciones al sistema inmunitario para que reconozca y elimine tumores, un enfoque denominado inmunoterapia del cáncer, ha transformado el tratamiento clÃnico de ciertos tipos de neoplasias malignas. Entre estas terapias destacan los inhibidores de los puntos de control inmunológico, que bloquean la acción de proteÃnas que amortiguan las respuestas de células inmunitarias frente a los tumores. Por ejemplo, los anticuerpos pueden utilizarse para interferir con la proteÃna inhibitoria PD-1, presente en linfocitos T. Este enfoque se ha utilizado con más éxito para tratar melanomas, que están bien infiltrados por células T y que portan un gran número de mutaciones genéticas. Un subconjunto de estas mutaciones podrÃa generar neoantÃgenos: una secuencia de proteÃnas alteradas que se producen de forma exclusiva en células cancerosas y que el sistema inmunitario reconoce como extrañas. Sin embargo, la mayorÃa de los cánceres, incluyendo los glioblastomas, no responden a la terapia de control inmunológico. Estos tumores no receptivos suelen tener un bajo nivel de mutaciones y expresan pocos neoantÃgenos. Por lo tanto, no logran atraer a las células T para infiltrarse en el tumor. Encontrar formas de reforzar la respuesta inmunitaria a estos tumores es un reto constante.
Vacunas de neoantÃgenos
En recientes estudios, Keskin y cols. (DOI: 10.1038/s41586-018-0792-9) y Hilf y cols. (DOI: 10.1038/s41586-018-0810-y) reportaron sus progresos y resultados de ensayos clÃnicos de fase I en los que se trató a personas con glioblastoma con una vacuna personalizada que contenÃa neoantÃgenos especÃficos para el tumor a nivel individual.
Keskin y sus colegas dieron a ocho personas que se habÃan sometido a cirugÃa para extirpar su tumor, y habÃan recibido radioterapia, una vacuna que contenÃa hasta 20 fragmentos de proteÃnas correspondientes a neoantÃgenos expresados en el tumor de la persona. Estos neoantÃgenos se eligieron analizando el material tumoral extraÃdo durante la cirugÃa. El análisis de las muestras de sangre de las personas que habÃan sido vacunadas reveló entonces si los linfocitos T helper CD4+ y los linfocitos T citotóxicos CD8+ estaban respondiendo a estos neoantÃgenos.
Los autores encontraron que la vacuna no logró una respuesta robusta de células T en los participantes que también habÃan sido tratados con el medicamento dexametasona, inmunosupresor esteroide utilizado para reducir la inflamación cerebral. Las dos personas que no habÃan recibido dexametasona exhibieron una respuesta de células T especÃficas al neoantÃgeno que consistÃa predominantemente en células T CD4+ asà como en linfocitos T CD8+. En particular, estas células T especÃficas del neoantÃgeno segregaron citoquinas implicadas en la destrucción de células tumorales. Estas dos personas tenÃan linfocitos T que expresaban proteÃnas de superficie conocidas por ser un sello distintivo de las células T que han adquirido el estado de memoria, una caracterÃstica que permite una respuesta inmunitaria más rápida y robusta a un neoantÃgeno en particular si posteriormente reaparece. Sin embargo, todos los pacientes vacunados, incluso los dos que respondieron, finalmente murieron de cáncer.
Un hallazgo clave de este estudio se relaciona con los linfocitos T presentes en muestras extirpadas quirúrgicamente del crecimiento tumoral recurrente en uno de los tumores de los pacientes que respondieron al tratamiento. En este caso, las células T especÃficas del neoantÃgeno del tumor expresaron proteÃnas que indicaban que las células habÃan entrado en un estado disfuncional denominado agotamiento. Este estado corresponde a una disminución de la capacidad de reconocer y destruir las células cancerosas. Las células T agotadas a veces pueden ser revigorizadas usando inhibidores de los puntos de control inmunológico.
Figura 1. Uso de la inmunoterapia para tratar tumores cerebrales humanos. 
Keskin y cols. (DOI: 10.1038/s41586-018-0792-9) y Hilf y cols. (DOI: 10.1038/s41586-018-0810-y) reportaron los resultados de ensayos clÃnicos de fase I que probaron formas de aumentar la respuesta inmunitaria contra los tumores de glioblastoma, difÃciles de tratar con inmunoterapia. Ambos grupos intentaron potenciar las respuestas inmunitarias contra las versiones proteicas mutantes y especÃficas del tumor denominadas neoantÃgenos, que se exhiben unidas a los receptores de las células tumorales de una persona. Keskin y cols. dieron a los participantes vacunas que consistÃan en juegos personalizados de péptidos que coincidÃan con las secuencias de aminoácidos de sus neoantÃgenos especÃficos. Hilf y cols. combinaron esta vacuna personalizada con una que se dirige a proteÃnas no mutantes comunes a este tipo de tumor (no mostrado). Ambos estudios informan que la vacunación estimuló las respuestas inmunitarias que involucraban a las células T CD8+ y CD4+ que reconocÃan neoantÃgenos. Sin embargo, esto no previno la muerte asociada con el cáncer. Tal vez esto se deba a que las células T entraron en un estado disfuncional llamado agotamiento, según lo reportado por Keskin y colegas. La entrada en este estado puede estar mediada por una proteÃna receptora de la célula T llamada PD-1. Quizás futuros estudios comprueben si el bloqueo del agotamiento mediante el uso de anticuerpos dirigidos a PD-1 permite que las células T que se dirigen a un tumor permanezcan activas y secreten citoquinas que ayudan a la destrucción de las células tumorales.
Hilf y cols. probaron una estrategia que utilizaba dos tipos de vacunas. Una de ellas, similar a la utilizada por Keskin y sus colegas, consistió en una vacuna personalizada con neoantÃgeno. La otra, consistÃa en fragmentos de proteÃnas no mutadas correspondientes a proteÃnas asociadas a tumores presentes en las células cancerosas. Esta última vacuna no se personalizó para que coincidiera con las proteÃnas de cada individuo -las proteÃnas asociadas al tumor se identificaron mediante el análisis de 30 glioblastomas, utilizando técnicas para identificar las proteÃnas que están fuertemente asociadas a este tipo de tumor.
De 15 personas que se habÃan sometido a cirugÃa para extirpar su tumor y que recibÃan quimioterapia, 4 recibieron sólo la vacuna no personalizada y 11 recibieron ambas vacunas, administradas consecutivamente. Un par de personas inscritas abandonaron el ensayo. Un total de 13 individuos que habÃan recibido la vacuna no personalizada generaron una respuesta inmunológica que fue evaluada, y 12 de estos 13 individuos tenÃan linfocitos T CD8+ que podÃan reconocer al menos una proteÃna en la vacuna no personalizada. La vacuna personalizada indujo respuestas de células T CD4+ dirigidas a los neoantÃgenos en 8 de cada 10 personas que recibieron la vacuna personalizada y generaron respuestas inmunitarias que fueron evaluadas.
Los dos artÃculos muestran que es posible producir células T que ataquen algunos de los pocos neoantÃgenos expresados por los glioblastomas. Anteriormente se probaron enfoques similares de vacunas dirigidas a los neoantÃgenos en ensayos clÃnicos de fase temprana para el melanoma, que, a diferencia del glioblastoma, es un tipo de cáncer que tiene un alto nivel de mutaciones y neoantÃgenos.
Estos estudios de Keskin, Hilf y sus respectivos colegas destacan varios aspectos clave que destacan las limitaciones actuales de la terapia con vacunas personalizadas, asà como los beneficios potenciales. Las personas con cáncer podrÃan estar recibiendo otros tratamientos, lo que podrÃa limitar la efectividad de las vacunas de inmunoterapia, como fue observado por Keskin y colegas para los participantes que recibieron esteroides. Por el contrario, Hilf y sus colaboradores no informaron que las respuestas de las células T fueran afectadas por la quimioterapia recibida por los participantes en su estudio. Aunque el tamaño de la muestra en estos ensayos fue pequeño, los resultados sugieren que el momento de la administración de la vacuna debe considerarse cuidadosamente al diseñar futuros ensayos clÃnicos en los que se utilicen múltiples agentes inmunosupresores para el tratamiento.
Fuente bibliográfica
Immune cells track hard-to-target brain tumours
Neeha Zaidi &Elizabeth M. Jaffee
Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland 21287, USA.
DOI: 10.1038/d41586-018-07728-9