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Mantener un peso corporal saludable es importante para la salud y puede prevenir o reducir el riesgo de enfermedades cardíacas, diabetes e incluso cáncer. Aunque existen sistemas neuronales para garantizar una ingesta adecuada de alimentos y evitar comer en exceso, el avance de la obesidad pone de relieve los desafíos para mantener ese equilibrio. En muchas personas, el delicado equilibrio que se requiere para mantener un peso corporal adaptable se ve abrumado por alimentos y ambientes apetitosos que promueven la sobrealimentación. Desafortunadamente, ninguna estrategia única da como resultado una pérdida de peso sostenida. Si bien el ejercicio físico, los cambios en la dieta y los medicamentos contra la obesidad pueden modificar el peso corporal, los mejores resultados para la pérdida de peso generalmente ocurren mediante el nexo de estos enfoques. Pero hacer dieta es un desafío, principalmente porque las señales fisiológicas de hambre se envían cada vez que el estómago está vacío, independientemente de la masa corporal. Afortunadamente, algunos estudios han comenzado a delinear la forma en que los avisos de hambre cambian las características fisiológicas, la motivación y el estado de ánimo. Uno de esos estudios, en ratones, fue informado recientemente por Janet Berrios y colaboradores.

A medida que el estómago se vacía, se liberan señales hormonales desde el intestino y se activa una "red de hambre" en el cerebro. Un conjunto clave de neuronas en esta red, del núcleo arqueado del hipotálamo que expresan la proteína relacionada con agouti (AgRP, por sus siglas en inglés), se activa. Estas neuronas son elementos críticos en la respuesta al hambre. Su actividad es necesaria para la ingesta de alimentos, e imparten una señal de valencia negativa que impulsa la búsqueda de alimentos. En otras palabras, hacen que la gente "tenga hambre", que es una desagradable sensación asociada con la necesidad de obtener alimentos. Estas neuronas están activas durante períodos más prolongados en personas que siguen dietas restringidas en calorías. Bajar de peso requiere que una persona “nade contra la corriente” contra las corrientes de la neurobiología, lo que es consistente con la alta tasa de fracaso de los esfuerzos por bajar de peso.

El equipo de Berrios identificó neuronas en el hipotálamo dorsomedial que reducen selectivamente los aspectos desagradables y aversivos del hambre (figura 1). Al igual que los perros de Pavlov, estas células se activan mediante señales sensoriales que predicen los nutrientes. Una vez activadas, las neuronas inhiben rápidamente la actividad de AgRP, aliviando los aspectos aversivos del apetito. Pero, ¿cómo se activan las neuronas en las profundidades del hipotálamo al ver y oler la comida? Con el uso de técnicas anatómicas y fisiológicas, se descubrió que la principal fuente de impulsos excitadores proviene del hipotálamo lateral. El seguimiento de la actividad de la población de neuronas hipotalámicas laterales reveló que esta área también se activa de forma inmediata y transitoria por la vista y el olfato de los alimentos. Cada población de neuronas a lo largo de este eje hipotalámico de detección de alimentos "aprende" la contingencia entre las señales sensoriales arbitrarias y la ingestión de nutrientes, a menudo con poco entrenamiento.

Figura 1: activación de un circuito neuronal para revertir rápidamente el efecto emocional del hambre.

En ratones, se identificaron neuronas excitadoras en el hipotálamo lateral que estimulan las neuronas del hipotálamo dorsomedial, que a su vez inhiben la actividad de las neuronas del "hambre" de la proteína arqueada agouti (AgRP) (panel A). Se muestran las respuestas neuronales del hipotálamo lateral, el hipotálamo dorsomedial y las poblaciones de neuronas de AgRP frente al consumo de comidas de diferentes tamaños o a la exposición a una señal de comida aprendida (representada aquí como luz) (panel B). Se observó que las comidas más abundantes evocaban mayores respuestas neuronales que las comidas más pequeñas y que la ingesta de un alimento conducía a un cambio sostenido en la actividad neuronal de AgRP. La detección de una señal de comida aprendida provocó cambios en la actividad neuronal de AgRP que fueron transitorios, a menos que se ingiriera comida.

Los investigadores llevaron a cabo experimentos de pérdida de función en ratones para sondear aún más el circuito hipotálamo lateral-hipotálamo dorsomedial-AgRP. Se requiere actividad en las neuronas hipotalámicas laterales para activar las neuronas hipotalámicas dorsomediales, que a su vez inhiben las neuronas AgRP. El bloqueo de la transmisión sináptica en cualquier etapa impidió la propagación de la señal de señal de comida a través del hipotálamo. ¿Cómo influyó en el comportamiento la transmisión rápida de la información de las señales alimentarias? Sorprendentemente, los animales hambrientos eligieron pasar tiempo en lugares donde reciben la activación de estas unidades hipotalámicas laterales, lo que sugiere que cuando estas se activan, controlan rápidamente los aspectos desagradables del hambre. Esta experiencia puede ser similar al alivio de ver a un camarero salir de la cocina con una bandeja llena de comida después de una larga espera, donde el circuito hipotálamo lateral-hipotálamo dorsomedial-AgRP codifica esta sensación de alivio en humanos. Curiosamente, la activación de este circuito en ratones se produjo rápidamente, antes de que consumieran alimentos, y a menudo son necesarios cambios rápidos en la actividad neuronal para aprender, incluido el aprendizaje sobre la comida. La implicación es que los ratones aprenden tareas de adquisición de alimentos porque las caídas rápidas en la actividad neuronal aversiva de AgRP sirven como una señal de enseñanza que aumenta la relevancia de estas señales.

¿Podrían aprovecharse estos hallazgos para tratar la obesidad? Los resultados han allanado el camino para mapear este circuito neuronal relevante, pero quedan preguntas difíciles. Será importante descubrir la forma en que las señales sensoriales, como la vista y el olfato de los alimentos, activan el hipotálamo lateral. A través del análisis sistemático, las respuestas neuronales observadas en el hipotálamo pueden y deben estudiarse hasta los órganos sensoriales. Este mapa revelará la forma en que la información de los órganos sensoriales se transmite rápidamente a las neuronas hipotalámicas en las profundidades del cerebro que influyen en nuestros niveles de hambre y emociones. Además, comprender la forma en que estos circuitos se integran con las redes de saciedad canónicas que se originan en el rombencéfalo podría revelar una superposición entre los sistemas que detectan la vista y el olfato de los alimentos y los sistemas que detectan los nutrientes (que informan la saciedad). Entonces, tal vez, se pueda intentar manipular estas vías con terapias farmacológicas o conductuales que reconfiguren nuestra respuesta a los alimentos y las señales de alimentos para reducir el estado de hambre desagradable y aversivo que motiva la búsqueda de alimentos. ¿La manipulación de estas vías podría ayudarnos a enfrentar nuestra respuesta a las señales alimentarias que impulsan a comer en exceso o ayudarnos a evitar comer alimentos poco saludables mientras hacemos dieta? Este estudio sugiere que recablear nuestra respuesta a la comida no es imposible.