La quÃmica, la biologÃa y la medicina
El Premio Nobel de QuÃmica 2022 fue otorgado a Bertozzi, Meldal y Sharpless por el desarrollo de las quÃmicas bioortogonal y de clic. En este artÃculo se explica cómo estas técnicas están generando mecanismos de aplicación clÃnica.
El impulso para comprender mejor los sistemas vivos y la búsqueda de herramientas clÃnicas más efectivas han impulsado un incremento de investigación en la intersección de la quÃmica, la biologÃa y la medicina. Un tema común ha sido la modificación de moléculas biológicamente activas para crear sondas de sistemas biológicos y producir diagnósticos y terapias. Sin embargo, la manipulación quÃmica de biomoléculas, ya sean pequeñas, ácidos nucleicos, carbohidratos, lÃpidos, proteÃnas o anticuerpos, se complica por tres aspectos. Primero, la naturaleza usa solo un puñado de grupos funcionales (por ejemplo, aminas y ácidos carboxÃlicos), cada uno con sus propias demandas en lo que respecta a la reactividad. En segundo lugar, una biomolécula a menudo puede contener múltiples copias de un determinado grupo funcional y, para empeorar las cosas, algunas de ellas pueden estar situadas en el área responsable de su actividad biológica. Como resultado, modificar una biomolécula en un solo sitio sin alterar su función es una tarea abrumadora. En tercer lugar, muchas biomoléculas son muy sensibles a la temperatura, disolventes y pH y, por lo tanto, solo se manipulan en condiciones biocompatibles. Históricamente, estos obstáculos intrÃnsecos se han combinado para hacer que la sÃntesis de herramientas biomoleculares efectivas sea difÃcil en el mejor de los casos e imposible en el peor.
El Premio Nobel de QuÃmica 2022 fue otorgado a los doctores Carolyn Bertozzi, Morten Meldal y K. Barry Sharpless por su creación de un conjunto de nuevas transformaciones quÃmicas, "quÃmica de clic", que ha revolucionado la investigación en la interfaz de la quÃmica y la biologÃa. Estas reacciones son rápidas, eficientes, modulares, limpias, selectivas y compatibles con condiciones acuosas. El nombre, acuñado por Sharpless, recuerda piezas de rompecabezas moleculares que se conectan entre sà (y solo entre sÃ) de manera simple y fácil. Meldal y Sharpless desarrollaron de forma independiente y concomitante lo que hoy se conoce como la reacción del clic canónico. En esta transformación, una azida y un alquino se someten a una reacción de cicloadición con la ayuda de un catalizador de cobre para formar un anillo de triazol, uniendo cualquier carga adherida a los miembros de este dúo molecular (figura 1A). Se puede imaginar cómo esta cicloadición de azida-alquino catalizada por cobre (CuAAC) podrÃa usarse para sortear los desafÃos antes mencionados: una biomolécula que contiene azida podrÃa "hacer clic" fácilmente con un compañero que contenga alquino en condiciones acuosas suaves sin la formación de subproductos no deseados. Más allá de la biologÃa quÃmica, la ligadura CuAAC ha demostrado ser indispensable en campos que van desde el desarrollo de fármacos y la quÃmica de materiales hasta la ingenierÃa biomédica y la nanociencia.
Figura 1: Cuando la quÃmica hace clic.
Tras su descubrimiento, la reacción de CuAAC fue un éxito instantáneo, pero algunas condiciones resultaron inadecuadas para la ligadura. En sistemas biológicos complejos, como los organismos vivos, es demasiado difÃcil reunir la azida, el alquino y el catalizador en un solo lugar. Se necesitaba una versión más simple de dos componentes de la reacción desarrollada por Sharpless y Meldal. Aquà es donde entra en juego el trabajo de Bertozzi. Su variación de la cicloadición todavÃa usa una azida, pero la empareja con un alquino cÃclico que está cargado con un efecto resorte que los quÃmicos llaman "tensión anular" (figura 1B). Su liberación le da a la cicloadición el impulso que necesita para continuar sin un catalizador de cobre. Esta transformación se denominó cicloadición de azida-alquino promovida por tensión (SPAAC). Como reacción del clic bioortogonal, una transformación que puede ocurrir en los sistemas biológicos sin perturbarlos, la reacción SPAAC ha permitido el uso de la quÃmica del clic en entornos biológicos previamente inaccesibles. Esto fue elegantemente demostrado por Bertozzi y sus colegas cuando trataron embriones de pez cebra vivos con azúcares modificados con azida. A medida que se desarrollaban los embriones, estos azúcares que contenÃan azida se incorporaban metabólicamente a los glicanos de la superficie celular en los tejidos, donde luego podÃan someterse a reacciones SPAAC con alquinos tensos marcados con fluoróforos para iluminar el glucoma emergente del pez cebra.
El advenimiento de la quÃmica del clic ha tenido un gran efecto en casi todas las áreas de la quÃmica. La radiofarmacéutica no es una excepción. La quÃmica del clic es una herramienta notablemente poderosa para la radioquÃmica: la descomposición de los radionúclidos hace que la velocidad sintética sea una prioridad, y tanto la selectividad como la compatibilidad con el agua son fundamentales porque las biomoléculas se utilizan a menudo como plataformas para radiotrazadores y radioterapéuticos. Durante los últimos 15 años, las reacciones CuAAC y SPAAC se han utilizado para crear radiofármacos etiquetados, desde nucleidos de vida corta (por ejemplo, carbono-11 y flúor-18 [18F]) para tomografÃa por emisión de positrones (PET) hasta isótopos vivos (lutecio-177 y actinio-225) para la terapia dirigida con radionúclidos. Algunos de estos agentes han comenzado a impactar en la clÃnica. En 2016, el fluoroetiltriazol-Tyr3-octreotato marcado con 18F, un agente de imagen dirigido al receptor de somatostatina que se sintetiza con la reacción CuAAC, se considera para la imagen PET de tumores neuroendocrinos (figura 1C). Más recientemente, la reacción SPAAC se utiliza para crear una variante de pertuzumab que está radiomarcada con zirconio-89 en los glicanos de cadena pesada (figura 1D). Actualmente se está realizando una prueba de esta sonda para la obtención de imágenes PET basada en anticuerpos (inmunoPET) de lesiones malignas positivas para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano.
Este Premio Nobel marca un momento emocionante y trascendental para la quÃmica del clic. En el laboratorio, los laureados han inspirado el desarrollo de una serie de nuevas reacciones de clic bioortogonales, cada una con sus propias aplicaciones en quÃmica, biologÃa y medicina. Es importante destacar que las herramientas basadas en quÃmica de clics han entrado cada vez más en la clÃnica. El camino desde el descubrimiento quÃmico hasta la aplicación médica puede ser largo, pero la tecnologÃa que surgió de los descubrimientos de Bertozzi, Meldal y Sharpless está claramente encaminada.
Fuente bibliográfica
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Brian M. Zeglis, Ph.D., and Jason S. Lewis, Ph.D.
Department of Chemistry, Hunter College, City University of New York (B.M.Z.), the Department of Radiology (B.M.Z., J.S.L.) and the Program in Molecular Pharmacology (J.S.L.), Memorial Sloan Kettering Cancer Center, and the Department of Radiology, Weill Cornell Medicine (B.M.Z., J.S.L.) — all in New York.
DOI: 10.1056/NEJMcibr2213596