La entrega de fármacos a través de depósitos inyectables ha revolucionado la capacidad de mejorar la adherencia a la medicación mediante la simplificación de la dosificación. Sin embargo, la aceptación por parte del paciente de las inyecciones depende en gran medida del calibre de la aguja, siendo este un factor clave que influye en la incomodidad. Maximizar la carga de fármaco en los inyectables permite prolongar la liberación del fármaco, reduciendo al mismo tiempo el volumen de inyección y la sensación de desagrado asociada. 

En este contexto, se presenta una nueva formulación inyectable denominada microcristales inyectables autoagregantes de acción prolongada (SLIM, por sus siglas en inglés), diseñada para superar las limitaciones de las formulaciones existentes (figura 1).

Figura 1: descripción general de SLIM

El objetivo principal de este estudio, liderado por la investigadora Vivian Feig de la Universidad de Harvard en EE. UU., fue desarrollar y caracterizar una nueva formulación inyectable, SLIM, que combine una alta carga de fármaco, una baja viscosidad y la capacidad de autoagregarse in situ para formar un implante monolítico de acción prolongada. Se buscó demostrar la viabilidad de esta plataforma para la administración de medicamentos, centrándose en el anticonceptivo levonorgestrel (LNG) como fármaco modelo.

Se sintetizaron microcristales de LNG y se formularon en una suspensión inyectable utilizando benzoato de bencilo como disolvente. Se evaluó in vitro la autoagregación de los microcristales en presencia de diferentes medios de intercambio de disolventes, simulando el entorno subcutáneo. Se midieron la viscosidad de las formulaciones y la fuerza de inyección a través de agujas de diferentes calibres. Se realizaron estudios de biocompatibilidad in vivo en ratas para evaluar la toxicidad de los disolventes. Se evaluó la formación del depósito in vivo y la farmacocinética del LNG en ratas mediante imágenes de ultrasonido y análisis de cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem.

Los resultados demostraron que los microcristales de LNG se autoagregan in situ en el espacio subcutáneo, formando un implante monolítico que contiene una proporción baja de excipiente polimérico en comparación con el fármaco, con una relación de 0,0625:1 (P/P). La formulación SLIM permitió la inyección a través de agujas de bajo perfil (<25 G) con una alta carga de fármaco (293 mg/ml). 

Se observó que la autoagregación está impulsada por el intercambio de disolventes en el sitio de inyección, y que los disolventes de intercambio más lento resultan en una mayor compactación de los microcristales y una menor porosidad del implante. La autoagregación mejoró la liberación prolongada del medicamento en roedores. Los estudios de biocompatibilidad revelaron que el benzoato de bencilo es bien tolerado en dosis bajas.

La plataforma SLIM representa un nuevo enfoque prometedor para la administración de fármacos inyectables de acción prolongada. La capacidad de autoagregación in situ, combinada con una alta carga y una baja viscosidad, permite la inyección a través de agujas de pequeño calibre y la liberación prolongada del medicamento. Los resultados preclínicos sugieren que SLIM podría ser una estrategia eficaz para la administración de anticonceptivos y otros que requieren una liberación sostenida.

Las investigaciones futuras se dirigirán a evaluar la farmacocinética a largo plazo de los implantes autoagregados in vivo, con el fin de dilucidar la relación entre la dosis, la duración y la inyectabilidad. Se buscará aumentar la carga de fármaco mediante el incremento de la concentración de microcristales, sin comprometer la inyectabilidad. Se investigarán las propiedades bioquímicas y mecánicas del tejido subcutáneo en el sitio de inyección, para comprender cómo influyen en las propiedades del depósito. Se ampliará la aplicación de la plataforma SLIM a otros fármacos hidrofóbicos, especialmente aquellos que requieren una alta carga para lograr una liberación prolongada. Finalmente, se evaluará la seguridad y eficacia de las formulaciones SLIM en modelos animales más grandes y, eventualmente, en ensayos clínicos en humanos.

En resumen, la plataforma SLIM ofrece una nueva vía para el desarrollo de inyectables de acción prolongada con el potencial de mejorar la adherencia a la medicación y transformar el panorama de la administración de fármacos.