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02 Octubre 2023

Hierro suplementario en la insuficiencia cardíaca

La deficiencia de hierro es común en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC), ocurriendo en un 40 a 50% en la forma crónica y hasta en un 80% en la aguda.


Las características intrínsecamente relacionadas con la insuficiencia cardíaca, como la inflamación, la activación neurohormonal, el uso de medicamentos antiplaquetarios, la congestión y la enfermedad renal crónica, se asocian con el desarrollo de la deficiencia de hierro. Estudios observacionales han revelado una correlación negativa entre esta condición y el estado funcional, la capacidad de ejercicio y un mayor grado de remodelado cardíaco, así como con el riesgo de reingreso por IC y muerte cardiovascular. Además, la deficiencia de hierro agrava el síndrome de insuficiencia cardíaca al impactar el metabolismo energético en el miocardio y el músculo esquelético, así como el equilibrio oxidación-reducción y la función contráctil.

En ensayos controlados aleatorios, se ha concluido que la suplementación con hierro intravenoso, en forma de carboximaltosa férrica, mejora el estado funcional y la capacidad de ejercicio, y promueve el remodelado cardíaco inverso en pacientes que padecen IC con fracción de eyección reducida.

Sin embargo, es importante señalar que los ensayos AFFIRM-AHF e IRONMAN, que evaluaron el efecto del hierro intravenoso (carboximaltosa férrica y derisomaltosa férrica, respectivamente) en pacientes sintomáticos con insuficiencia cardíaca y una fracción de eyección reducida o intermedia, no mostraron una diferencia significativa en el riesgo de eventos cardiovasculares primarios en comparación con el placebo. A pesar de esto, análisis adicionales han indicado que el hierro intravenoso sí puede reducir el riesgo de reingreso hospitalario por insuficiencia cardíaca, como se evidencia en los análisis de sensibilidad preespecificados, aunque ambos estudios se vieron influenciados por la reciente pandemia.

Recientemente, Mentz y su equipo (N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2304968) compartieron los resultados del ensayo clínico denominado "Ferric Carboxymaltose in Heart Failure with Iron Deficiency" (HEART-FID). De diseño controlado, aleatorizado y doble ciego, incluyó a 3065 pacientes ambulatorios sintomáticos que padecían IC con una fracción de eyección reducida (definida como ≤40%) y deficiencia de hierro. Los pacientes fueron asignados en una proporción 1:1 para recibir carboximaltosa férrica o placebo, además de la terapia estándar para la insuficiencia cardíaca.

Los criterios de inclusión abarcaban la hospitalización por insuficiencia cardíaca en los 12 meses previos o niveles elevados de péptido natriurético. El criterio de valoración principal evaluaba la eficacia mediante una combinación jerárquica de muertes a los 12 meses, hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca a los 12 meses y el cambio en la distancia caminada en 6 minutos desde el inicio hasta los 6 meses, evaluado mediante análisis win ratio no pareado. El diseño y análisis del ensayo siguieron un protocolo de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) diseñado para establecer una evidencia sólida para la aprobación de un nuevo medicamento basada en datos de un solo ensayo controlado aleatorio. Esto se refleja en el uso de un intervalo de confianza más riguroso del 99%.

Los resultados mostraron que el hierro intravenoso fue seguro, pero el análisis win ratio no pareado entre el grupo que recibió carboximaltosa férrica y el grupo de placebo en relación con el criterio de valoración principal dio como resultado un valor de 1,10 (intervalo de confianza del 99%, 0,99 a 1,23), diferencia no fue significativa (P = 0,02). Sin embargo, cuando se consideró en el contexto de un intervalo de confianza del 95%, el valor de P sugiere algún efecto del tratamiento.

Es importante destacar que el efecto del tratamiento con carboximaltosa férrica en la distancia de caminata de 6 minutos fue sorprendentemente pequeño en HEART-FID.

Los autores plantean la posibilidad de que las diferencias en la población de menor riesgo puedan contribuir a los menores efectos de tratamiento observados en el ensayo HEART-FID en comparación con AFFIRM-AHF e IRONMAN. A pesar de que el HEART-FID reclutó un número mayor de participantes, registró menos casos de mortalidad y hospitalizaciones debidos a IC en comparación con los otros dos estudios. Las características iniciales de la población de estudio claramente influirán en el impacto absoluto del tratamiento, pero normalmente tendrán una baja influencia en sus efectos relativos. Esto sugiere que una tasa de eventos más baja al inicio del estudio es una explicación menos probable para la menor tasa de eventos en el ensayo HEART-FID.

Sin embargo, es importante señalar que el número de pacientes que realmente padecían deficiencia de hierro al comienzo del ensayo HEART-FID no está claro, y esto podría haber influido en la reducción relativa más modesta observada con el tratamiento.

La definición tradicional de carencia de hierro se basa en niveles de ferritina sérica, siendo considerada cuando los valores son inferiores a 100 ng por mililitro o menores a 300 ng por mililitro junto con una saturación de transferrina inferior al 20%. Sin embargo, se ha observado que los pacientes con IC que cumplen con esta definición, pero presentan un bajo nivel de ferritina sérica y saturación de transferrina superior al 20% no muestran indicios de deficiencia férrica en las evaluaciones de la médula ósea y, además, tienen un menor riesgo de hospitalización debido a insuficiencia cardíaca.

Adicionalmente, investigaciones previas indican que el tratamiento con hierro intravenoso no surte efecto en individuos con una saturación de transferrina superior al 20%. En el grupo que recibió carboximaltosa férrica en HEART-FID, se observó que la saturación media de transferrina al inicio era de aproximadamente el 23,9% ± 11,2, una cifra claramente superior a la saturación de transferrina inicial promedio de 15,2% ± 8,3 en el estudio AFFIRM-AHF, la mediana del 15% (rango intercuartil, 11 a 20) en el inicio del estudio IRONMAN, y los niveles de saturación de transferrina observados en otros ensayos de hierro intravenoso. De manera destacada, en ambos grupos del ensayo HEART-FID, la saturación de transferrina al final del primer año de seguimiento fue prácticamente idéntica a los valores iniciales.

Es esencial resaltar que el análisis de subgrupos basado en pacientes con niveles de ferritina inferiores a 100 ng por mililitro no proporciona una exploración adecuada de esta interacción, dado que el subgrupo comprendía tanto a pacientes con una saturación de transferrina de al menos el 20% como a aquellos con una saturación de transferrina inferior al 20%. Por consiguiente, análisis futuros, de preferencia un metanálisis de datos de pacientes individuales que hayan recibido hierro intravenoso, deben abordar la importancia del nivel de saturación de transferrina al comienzo de la terapia. Esto podría conducir a una redefinición de la deficiencia de hierro en personas con IC, lo que sería valioso para ayudar a los médicos a determinar qué pacientes podrían beneficiarse de la suplementación con hierro intravenoso.

Fuente bibliográfica

Treating Iron Deficiency in Heart Failure

Pieter Martens, M.D., Ph.D., and Wilfried Mullens, M.D., Ph.D.

Department of Cardiology, Ziekenhuis Oost-Limburg, Genk, and the Faculty of Medicine and Life Sciences, Hasselt University, Hasselt — both in Belgium

DOI: 10.1056/NEJMe2308305

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