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10 Junio 2024

Hacia el control total del angioedema hereditario

Dos tratamientos autoguiados con los fármacos donidalorsen y sebetralstat, administrados por vía oral, demuestran ser seguros y eficaces para aliviar los síntomas de la enfermedad genética, reducir la gravedad y resolver los ataques.


El angioedema hereditario es un trastorno poco común caracterizado por episodios recurrentes de inflamación de las mucosas. Generalmente, la causa son mutaciones autosómicas dominantes en el gen SERPING1, que codifica el inhibidor de C1

El angioedema hereditario tipo 1 se debe a una deficiencia del inhibidor de C1, mientras que el tipo 2 es el resultado de una disfunción de dicho inhibidor. Como se muestra en la figura 1, la ausencia o disfunción del inhibidor de C1 conduce a niveles elevados de bradicinina, lo que desencadena un aumento de la permeabilidad vascular y provoca angioedema. Los episodios de la enfermedad pueden precipitarse por cirugía, traumatismo accidental, estrés y la menstruación. La complicación más grave es el edema laríngeo, que se asocia con un mayor riesgo de asfixia mortal.

El tratamiento del angioedema hereditario tipo 1 incluye la profilaxis y el manejo de los ataques agudos (figura 1). Recientemente, han surgido nuevas terapias profilácticas efectivas, como el inhibidor de C1, que se administra por vía subcutánea o intravenosa y se purifica a partir de plasma humano. Además, se ha demostrado que garadacimab, un anticuerpo monoclonal que inhibe el factor XIIa, es eficaz como profilaxis de los ataques sin aumentar el riesgo de hemorragia.

Los ataques agudos se tratan con icatibant, un inhibidor del receptor de bradicinina B2, administrado por vía subcutánea; el inhibidor de C1 humano o recombinante, administrado por vía intravenosa; y ecallantida, un inhibidor de calicreína, administrado por vía subcutánea. Dado que ecallantida se asocia con el riesgo de anafilaxia, su uso requiere una estrecha supervisión médica.

La calicreína desempeña un rol fundamental en la generación de bradicinina, por lo tanto, su inhibición es una forma eficaz de tratar o prevenir los ataques de angioedema hereditario tipo 1 y 2 (figura 1). La inhibición puede realizarse a nivel genómico mediante terapia de edición de genes, a nivel transcripcional (ARN mensajero) con un oligonucleótido antisentido (donidalorsen), y a nivel proteico con fármacos como lanadelumab, un anticuerpo monoclonal contra la calicreína, o berotralstat, un inhibidor de la calicreína administrado por vía oral. Todos estos tratamientos se utilizan para la profilaxis.

Figura 1: vías que conducen a una mayor producción de bradicinina en el angioedema hereditario tipo 1 y 2

Los investigadores Marc Riedl y Raffi Tachdjian, de la Universidad de California (EE. UU.), junto con colaboradores de varios centros de investigación, llevaron a cabo el ensayo de fase 3 OASIS-HAE, un estudio diseñado para evaluar la seguridad y eficacia de donidalorsen en participantes con angioedema hereditario. La frecuencia y gravedad de los ataques en el grupo tratado con donidalorsen fueron notablemente menores en comparación con el placebo. Los autores sugieren que la profilaxis podría iniciarse con un intervalo de dosificación de 4 semanas, pasando a un intervalo de 8 semanas para la terapia de mantenimiento una vez lograda la inhibición de la calicreína.

En un segundo trabajo, el ensayo KONFIDENT, los médicos Marc Riedl, Henriette Farkas y otros colaboradores de diversas instituciones describieron un nuevo tratamiento oral a demanda para los ataques agudos en una población que incluía adolescentes mayores de 12 años. La administración de 300 mg y 600 mg de sebetralstat condujo a tiempos más rápidos de alivio de los síntomas, reducción de la gravedad y resolución de los ataques.

Una terapia oral eficaz a demanda es una excelente alternativa que amplía las opciones de tratamiento para los ataques agudos de angioedema hereditario tipo 1 y 2. Este enfoque resulta particularmente atractivo para los adolescentes, ya que la enfermedad suele empeorar durante esa etapa. Los diseños y resultados de los dos ensayos brindan la tranquilidad de que tanto sebetralstat como donidalorsen pueden administrarse de forma segura y eficaz como tratamientos autoguiados, reduciendo así la carga sobre los servicios médicos en casos de enfermedades agudas.

Ambas terapias no se han comparado directamente con los tratamientos existentes. Sin embargo, sebetralstat parece reducir los niveles de calicreína lo suficiente como para ser efectivo dentro de los 15 min posteriores a su administración, además de tener una vida media más larga que icatibant. Suponiendo que la eficacia de sebetralstat sea comparable a la de las terapias actualmente disponibles, un agente oral podría ser más aceptable para los pacientes y permitir un tratamiento más temprano. La profilaxis con donidalorsen también redujo los niveles de calicreína por debajo del umbral funcional del 60%, lo que se asocia con una ausencia relativa de ataques. Por lo tanto, los datos farmacocinéticos y los primeros hallazgos clínicos de los ensayos OASIS-HAE y KONFIDENT sugieren que la eficacia de cada agente será al menos similar a la de los tratamientos utilizados actualmente.

Las metas terapéuticas para el angioedema hereditario han evolucionado, pasando de la preservación de la vida y el alivio del dolor insoportable al control completo de la enfermedad y la normalización de la vida de los pacientes. Con una nueva opción profiláctica altamente eficaz y con un perfil de efectos secundarios aceptable, además de una opción oral autoadministrada para los ataques agudos, las terapias para la enfermedad están más cerca de alcanzar estos nuevos objetivos.

Fuente bibliográfica

New Therapies for Type 1 and Type 2 Hereditary Angioedema

Ameratunga R, Longhurst HJ

Auckland Hospital and University of Auckland

DOI: 10.1056/NEJMe2405299

Ciencia y Medicina

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