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10 Agosto 2020

Generación de anticuerpos, un asunto mental

Las interacciones entre la mente y el cuerpo han despertado el interés de científicos y filósofos durante siglos. En la antigua Grecia, el médico Galeno describió el bazo como la fuente de la bilis negra, que se pensaba que causaba melancolía cuando se secretaba en exceso. En el presente, se están descubriendo formas complejas en las que el cerebro y el cuerpo interactúan para afectar diversos aspectos de la salud, desde el estado de ánimo hasta la función inmunitaria. El bazo ayuda a las defensas al funcionar como parte del sistema linfático y además es un importante centro de actividades necesario para iniciar respuestas adaptativas que se montan frente a un antígeno específico. En un modelo preclínico, al identificar una conexión neural específica entre el cerebro y el bazo -que mejora de forma autónoma las respuestas humorales- y demostrar una estimulación inmunológica mediante un comportamiento corporal frente al estrés, se revela un control cerebral de la inmunidad adaptativa y la mejora de la inmunocompetencia mediante la activación de células plasmáticas secretoras de anticuerpos.


Eje cerebro bazo

El bazo es un objetivo de control vertical del cerebro. Pero en un reciente estudio, Xu Zhang y colaboradores llevaron la comprensión de las conexiones entre el cerebro y el bazo a un siguiente nivel revelando un aspecto de control de “arriba abajo” que regula el sistema inmunológico adaptativo (DOI: 10.1038/s41586-020-2235-7).

La contribución del bazo a las respuestas inmunitarias se produce principalmente en su región de pulpa blanca, donde las células inmunitarias que han llegado de otras partes del cuerpo presentan fragmentos peptídicos llamados antígenos a los linfocitos T. Si una célula T se une y reconoce tal antígeno, lo que podría indicar la presencia de una célula anormal o de un invasor extraño, esto activa la célula T, y a su vez se activan linfocitos B. Estos últimos se diferencian para formar células plasmáticas (figura 1) capaces de secretar anticuerpos específicos para el antígeno presentado, y estos anticuerpos son liberados en el torrente sanguíneo para combatir la infección.

La actividad del bazo está controlada por el sistema nervioso autónomo, una parte del sistema nervioso que regula los órganos. Más específicamente, el bazo está controlado principalmente por la división simpática, asociada con la respuesta de "lucha o huida". Sin embargo, poco se sabía anteriormente sobre las posibles regiones cerebrales ascendentes que podrían conectarse con el sistema nervioso autónomo del bazo para controlarlo y, por extensión, la inmunidad adaptativa. Un estudio previo en ratones reveló que la estimulación de una región del cerebro llamada área tegmental ventral, una parte del circuito de recompensa del cerebro, potencia las respuestas inmunológicas y la protección contra bacterias dañinas (Nat Med. 2016 Aug;22(8):940-4).

Figura 1. Control cerebral de la producción de anticuerpos.

Xu Zhang y colaboradores describen un circuito entre el cerebro y el bazo que ayuda a las defensas inmunológicas. Los autores inyectaron a los animales un antígeno (un fragmento de péptido) que puede ser reconocido por las células inmunitarias. Colocando al animal en una plataforma alta para inducir estrés, se activan las neuronas que producen la molécula corticotropina. Estas neuronas se encuentran en regiones del cerebro que responden al estrés, llamadas amígdala central (CeA) y núcleo paraventricular (PVN) del hipotálamo. Un circuito celular conecta estas neuronas activadas al nervio esplénico y lo impulsa a liberar noradrenalina. Las células T CD4+ se activan cuando su receptor (TCR) se une al antígeno. Cuando dicha célula encuentra la noradrenalina liberada en el bazo (que se une a lo que se denomina un receptor adrenérgico), esto lleva a la célula T a secretar la molécula acetilcolina. Esta molécula se une a un receptor nicotínico en las células B, haciendo que se diferencie en una célula plasmática. La célula plasmática refuerza las defensas inmunológicas al producir anticuerpos que reconocen el antígeno específico que activó la célula T.

Zhang y sus colegas desarrollaron una técnica quirúrgica para quitar los nervios del bazo en ratones. Esto eliminó principalmente las entradas del sistema nervioso autónomo e impidió el control de arriba a abajo del cerebro al bazo. Después de la cirugía, los animales fueron inyectados con un antígeno. Las células plasmáticas que produjeron anticuerpos dirigidos a ese antígeno surgieron en abundancia en los ratones control que habían sido sometidos a una operación falsa que no eliminaba los nervios. Este aumento no se produjo en los ratones denervados, lo que indica que la actividad del nervio esplénico regula la formación de células plasmáticas y, por tanto, la inmunidad adaptativa.

Los autores investigaron qué mecanismos moleculares podrían ser necesarios para la formación de células plasmáticas en este contexto. Estudiaron la expresión de varios tipos de receptores que pueden unirse a la acetilcolina, que es un componente clave de señalización del sistema nervioso autónomo. Zhang y sus colegas reportaron que las células B expresan un tipo de receptor de acetilcolina llamado receptor nicotínico, y analizaron ciertas subunidades proteínicas de este receptor, incluyendo una llamada Chrna9. Para probar el papel de los receptores nicotínicos que contienen Chrna9 en la formación de células plasmáticas, trasplantaron células madre hematopoyéticas, que pueden generar células inmunes, a ratones que habían sido sometidos a un tratamiento para eliminar sus propias células madre hematopoyéticas. Cuando las células madre trasplantadas procedían de ratones diseñados para carecer del gen que codifica la subunidad Chrna9, estos animales generaron menos células plasmáticas tras una inyección de antígenos que aquellos que recibieron inyecciones de antígenos y trasplantes de células madre con el gen intacto. Este resultado indica que la formación de células plasmáticas requiere la presencia de receptores nicotínicos.

Cuando linfocitos T CD4+ se activan por reconocimiento de antígeno, secretan acetilcolina en respuesta a la hormona noradrenalina. Los autores revelan que tales células T sirven como un interruptor entre la liberación de noradrenalina del nervio esplénico y la subsiguiente formación de células plasmáticas dependientes de acetilcolina (figura 1).

Para mapear el circuito neural que conecta el bazo y el cerebro, los autores utilizaron un método llamado rastreo retrógrado, que se basa en el monitoreo de la expresión de una proteína fluorescente codificada por un virus que puede "saltar" a través de las sinapsis que conectan las neuronas. Esto permitió a Zhang y sus colegas rastrear todas las entradas de una determinada célula nerviosa en el bazo. Los autores identificaron así dos regiones cerebrales clave (el núcleo central de la amígdala y el núcleo paraventricular del hipotálamo) que contienen neuronas que se conectan a los nervios del bazo. Estas regiones son los principales centros que participan en la respuesta a los factores de estrés psicológico, como el miedo o las situaciones de amenaza, y desempeñan funciones esenciales en la regulación de la producción de hormonas neuroendocrinas, por ejemplo, por una vía denominada eje hipotalámico-hipofisario-adrenal.

Una población de células nerviosas en estas dos regiones libera la hormona corticotropina, que se cree tiene un papel clave en el inicio de la respuesta del cuerpo al estrés. Para determinar si las neuronas productoras de corticotropina afectan al bazo, Zhang y sus colegas estimularon esas neuronas mediante una técnica denominada optogenética, y evaluaron si ello afectaba a la activación de los nervios del bazo mediante la vigilancia de su disparo por medio de un registro electrofisiológico. Esto proporcionó pruebas funcionales cruciales para una conexión cerebro-esplénico, porque tal estimulación aumentó el disparo de las células del nervio esplénico. Los autores también reportaron que la inhibición o ablación de las neuronas productoras de corticotropina en cualquiera de las dos regiones del cerebro perjudicó la formación de células plasmáticas tras la inyección de antígeno. Por el contrario, la activación de las neuronas estimuló dicha formación de células plasmáticas.

Aunque estos enfoques experimentales basados en circuitos proporcionan una prueba clave de la existencia del eje cerebro-bazo, los autores también necesitaban probar su modelo mediante intervenciones adecuadas que activaran los "centros de estrés" en el cerebro. Sin embargo, las neuronas del núcleo central de la amígdala y del núcleo paraventricular funcionan en una vía que hace que la glándula suprarrenal secrete hormonas glucocorticoides en respuesta al estrés, potencialmente inmunosupresores.

Por consiguiente, los autores evaluaron si la concentración de glucocorticoides secretados por la glándula suprarrenal podía depender de la gravedad del estrés. Para evitar una posible inmunosupresión que pudiera interferir en su análisis de la producción de anticuerpos, Zhang y sus colegas estudiaron ratones que habían sido colocados en una plataforma elevada y transparente; esto proporcionó una situación de comportamiento que indujo solo un estrés moderado. Después de la inyección de antígenos, esta situación, pero no otra que causara un estrés más grave, dio lugar a la generación de anticuerpos específicos contra los antígenos. Los autores demostraron que esta producción de anticuerpos depende de las neuronas productoras de corticotropina en el circuito cerebral que habían descrito.

Cada vez hay más pruebas de que la desregulación del sistema inmunológico desempeña una función de abajo hacia arriba en la promoción de varios comportamientos pertinentes a los trastornos neuropsiquiátricos. El estudio de Zhang y sus colegas proporciona información en la otra dirección: cómo el cerebro ejerce un control descendente de la función del sistema inmunológico. Se necesitarán futuras investigaciones para averiguar si este circuito particular de cerebro-bazo existe en los humanos. El trabajo de los autores abre la apasionante posibilidad de que la activación de ciertas regiones del cerebro (a través de intervenciones conductuales o mediante la estimulación selectiva con técnicas neuromoduladoras como la estimulación magnética transcraneal) pueda modular el sistema inmunológico. Volviendo a Galeno, tenía razón en que el bazo es un lugar clave de conexión entre el cerebro y el cuerpo, pero sus ideas sobre cómo el bazo induce a la melancolía ahora dan paso a esta nueva perspectiva sobre cómo la mente podría modular los anticuerpos promotores de la resiliencia.

Fuente bibliográfica

Brain–spleen connection aids antibody production

Flurin Cathomas & Scott J. Russo

Nash Family Department of Neuroscience and the Friedman Brain Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, New York 10029, USA.

DOI: 10.1038/d41586-020-01168-0

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