El estudio DiRECT de 2018 desafió la idea de que la hiperglucemia de la diabetes tipo 2 (DT2) es inevitablemente progresiva. Mediante un reemplazo total de la dieta por una denominada de "sopas y batidos" y una pérdida de peso promedio de 10 kg, el 46% de los participantes lograron remisión a los 12 meses. Sin embargo, la sostenibilidad de esta mejora a largo plazo es incierta, con un 36% a dos años y solo un 13% a cinco años con apoyo continuo. El Programa Camino a la Remisión del Servicio Nacional de Salud del Reino Unido ofrece intervenciones similares, logrando una remisión en aproximadamente el 30% de los participantes a los 12 meses. Alrededor de 35.000 personas han sido referidas a este programa.

El reciente estudio de Liu y colaboradores, realizado en varias instituciones de China, examinó el efecto de la dapagliflozina, un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa-2 (SGLT2), combinado con una restricción calórica moderada (reducción de 500-750 kcal/día) en la remisión de la DT2 durante 12 meses. Este enfoque fue considerado más práctico y aceptable que la dieta de reemplazo total utilizada en el estudio DiRECT. 

Los 328 participantes, con DT2 de menos de seis años, un índice de masa corporal (IMC) superior a 25 y edades entre 20 y 70 años, fueron asignados aleatoriamente (1:1) a recibir dapagliflozina o un placebo. La metformina fue el único antihiperglucémico permitido desde el inicio. Se implementó un apoyo integral para el cambio de conducta y se realizaron mediciones mensuales de hemoglobina glicosilada (HbA1c) para evaluar la remisión, definida como una HbA1c <6,5% y glucosa en ayunas <7,0 mmol/L sin medicación hipoglucemiante durante al menos dos meses. La metformina se continuó junto con el tratamiento asignado durante al menos cuatro meses, y si se alcanzaban los umbrales glucémicos, se suspendía primero la metformina y luego la dapagliflozina o placebo.

La remisión se alcanzó en el 44% de los participantes que recibieron dapagliflozina junto con restricción calórica durante 12 meses, en comparación con el 28% en el grupo que solo siguió la restricción. La pérdida de peso fue modesta, con un promedio de -5,0 kg en el grupo combinado y -3,2 kg en el de restricción calórica sola. Además, la dapagliflozina mostró beneficios en la reducción de la masa grasa corporal, la presión arterial sistólica, el colesterol HDL y los triglicéridos. Se reportaron dos eventos adversos graves (hospitalización por infecciones del tracto urinario) en el grupo tratado con dapagliflozina, mientras que los eventos leves y moderados fueron similares en ambos grupos.

El estudio resalta consideraciones importantes sobre los niveles de remisión en ambos grupos. En el que combinó restricción calórica con dapagliflozina, a pesar de una pérdida de peso promedio de solo 5 kg, los niveles de remisión fueron similares a los del ensayo DiRECT, donde se logró una pérdida media de 10 kg. Por otro lado, el grupo con solo restricción calórica, a pesar de perder 3,2 kg, mostró tasas de remisión comparables a las observadas en el Programa Camino a la Remisión del Servicio Nacional de Salud del Reino Unido, que tuvo una restricción calórica más intensa (alrededor de 800 kcal/día) y una pérdida media de 9,4 kg.

¿Pudieron las características iniciales de los participantes influir en estos resultados? Una evaluación temprana del programa señala que una menor duración de la enfermedad y una HbA1c basal más baja son predictores de tasas de remisión más altas. El equipo de Liu reportó una duración media de la diabetes de 0,3 años en el grupo de dapagliflozina y 0,2 años en el placebo, cifras notablemente más bajas que las de ensayos anteriores, que también registraron HbA1c basales ligeramente más altos.

Aproximadamente la mitad de los participantes en ambos grupos del estudio continuaron tomando metformina durante al menos cuatro meses, a diferencia del ensayo DiRECT, donde se interrumpió al comenzar la dieta de reemplazo total. Además, se utilizó un criterio más breve de dos meses sin medicamentos para definir la remisión, lo que, aunque previamente establecido en el ensayo DiRECT, podría dar lugar a un mayor número de diagnósticos temporales de remisión. La influencia de la etnia en los niveles de remisión en el estudio de Liu también es un factor que se debe considerar, aunque su efecto no es tan claro.

El aumento significativo en los niveles de remisión de diabetes tipo 2 al agregar dapagliflozina a una restricción calórica moderada muestra la eficacia de esta combinación. La acción del inhibidor SGLT2 provoca la eliminación de azúcar por la orina (glucosuria), lo que genera un déficit energético similar al de la restricción calórica. Esto podría permitir una reducción menor de calorías, logrando resultados similares en la remisión.

Las intervenciones de reemplazo total de la dieta han demostrado ser efectivas para lograr la remisión de la enfermedad en poblaciones que cumplen con los criterios y están dispuestas a participar. Sin embargo, mantener la pérdida de peso a largo plazo es un desafío. Por lo tanto, combinar estrategias podría ser beneficioso en la nueva era de la farmacoterapia de la obesidad. Además de los efectos positivos de los inhibidores de SGLT2 en la eliminación de azúcar, los nuevos miméticos de incretina también promueven una significativa pérdida de peso y mantienen niveles normales de glucosa en sangre.

¿Deben suspenderse los fármacos hipoglucemiantes una vez que se logra la remisión? ¿Se pierde la protección cardiovascular y renal a cambio de retrasar la aparición de la DT2? ¿Es posible utilizar los mecanismos farmacológicos específicos para un enfoque más personalizado en la remisión? Aunque este estudio destaca la baja tasa de eventos adversos, también es importante evaluar la seguridad de estos medicamentos en una estrategia combinada.

Es fundamental encontrar un equilibrio adecuado en los componentes del estilo de vida. Alcanzar la remisión con una restricción calórica menos severa podría ser más inclusivo y reducir los costos de la intervención. A pesar de estas dudas, los inhibidores de SGLT2, junto con la metformina, se han convertido en fármacos de primera línea para muchos pacientes con diabetes tipo 2. El estudio de Liu y colaboradores apoya la necesidad de más investigaciones sobre estrategias combinadas para lograr una remisión exitosa y sostenible de la enfermedad.