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13 Marzo 2023

De la tumorigénesis a la metástasis

El proceso de propagación de un foco cancerígeno es un evento tardío en la progresión tumoral. Hallazgos recientes de que las células epiteliales no transformadas pueden diseminarse y colonizar órganos distantes podrían impactar la terapia y la medicina regenerativa.


El cáncer progresa a través de una secuencia estricta de eventos: las mutaciones oncogénicas en las células normales impulsan la hiperproliferación y la iniciación del tumor, seguidas de la invasión a través de la membrana basal, la diseminación por medio de la linfovasculatura y, finalmente, la colonización metastásica de órganos distantes. Una suposición relacionada con esta cascada de invasión a metástasis es que esta representa una propiedad exclusiva de las células que han adquirido mutaciones oncogénicas. El estudio reciente de Eric P. Rahrmann y colaboradores desafía este dogma, proporcionando evidencia de que las células epiteliales no transformadas que carecen de mutaciones oncogénicas pueden desprenderse de los órganos, diseminarse a través de la circulación y colonizar órganos distantes (figura 1).

En primer lugar, los autores utilizaron un modelo de ratón de cáncer gástrico para demostrar que la proteína no selectiva del canal de fuga de sodio (NALCN) está regulada a la baja en el adenocarcinoma gástrico en relación con las células madre basales antrales gástricas. El análisis de más de 10.000 genomas de cáncer humano reveló que las mutaciones no sinónimas en NALCN estaban enriquecidas en los tumores gástricos y colorrectales, sugiriendo que el 75% de tales alteraciones bloquearían la función de los canales de sodio. La eliminación de Nalcn (la contraparte de NALCN) en modelos de ratón de adenoma gástrico, intestinal y pancreático aumentó la cantidad de células tumorales circulantes y metástasis sin alterar la cantidad o tamaño de los tumores primarios, y el perfil de expresión génica del tumor circulante deficiente en Nalcn reveló firmas similares a las de las unidades tumorales circulantes obtenidas de humanos. Estos resultados respaldan el papel de NALCN en la supresión de la diseminación metastásica sin influenciar el inicio del tumor.

Figura 1: diseminación de células epiteliales tumorales y no transformadas.

Sorprendentemente, la eliminación de NALCN en células que expresaban una proteína fluorescente también incrementaba las células no cancerosas circulantes, detectándose unidades fluorescentes y grupos deficientes en Nalcn en los pulmones y riñones de ratones más viejos. Las células no tumorales circulantes deficientes en Nalcn que se inyectaron por vía intravenosa en los ratones receptores no solo podían entrar y formar colonias en el parénquima de múltiples órganos, sino que también crear estructuras morfológicamente normales dentro de los órganos receptores, por ejemplo, glomérulos y túbulos renales en el riñón. 

Estos datos señalan que las células epiteliales pueden diseminarse a través de la circulación, sembrar y diferenciarse en respuesta a señales microambientales locales para colonizar órganos distantes en ausencia de mutaciones conductoras oncogénicas, separando así el proceso de metástasis de la tumorigénesis. Las células tumorales y no tumorales circulantes deficientes en nalcn de ratones tienen perfiles transcripcionales similares a las de humanos; sin embargo, con respecto a la conducción de la metástasis, la investigación no ha demostrado la función de las mutaciones de NALCN no sinónimas observadas en la secuenciación tumoral clínica. Se desconoce hasta qué punto las células epiteliales no transformadas se diseminan en los pacientes. Los mecanismos por los cuales la eliminación de NALCN permite la diseminación epitelial y la medida en que las células epiteliales con NALCN de tipo salvaje (no mutante) pueden esparcirse (quizás al bloquear la función de NALCN) tampoco están claros. Algunos análisis han demostrado que la metástasis ocurre temprano en la tumorigénesis, pero los presentes datos proporcionan evidencia directa in vivo de diseminación epitelial incluso en ausencia de mutaciones oncogénicas. Separar el inicio del tumor de la metástasis tiene implicaciones importantes para la comprensión de la progresión tumoral y, potencialmente, para el desarrollo de futuras terapias contra el cáncer.

Muchos tratamientos contra el cáncer se enfocan en las mutaciones conductoras que inician y sostienen los tumores, pero los medicamentos no eliminarían la diseminación de células no transformadas. Si efectivamente la diseminación de ellas resulta ser una fuente de cánceres secundarios, se necesitarían nuevos enfoques terapéuticos. La diseminación inicial y la siembra de órganos distantes por células epiteliales no transformadas, seguidas de la adquisición posterior de mutaciones oncogénicas, pueden ser la base del fenómeno clínico del cáncer metastásico de sitio primario desconocido, que constituye aproximadamente el 5% de los cánceres en todo el mundo. Estos suelen tener un curso desfavorable que puede explicarse potencialmente por un origen de estado celular distinto, altamente plástico y migratorio. El perfil molecular de los cánceres de sitio de tumor primario desconocido se ha limitado principalmente a la secuenciación de exones de ciertos genes que están asociados con el cáncer; este planteamiento ha arrojado pocas pistas sobre su comportamiento clínico distinto. Futuros estudios que busquen identificar mutaciones en NALCN u otras alteraciones específicas de un fenotipo de diseminación generarán novedosos enfoques terapéuticos muy necesarios para estos cánceres agresivos.

Se ha demostrado que las células epiteliales normales tienen capacidad migratoria, especialmente en el contexto de la cicatrización de heridas. Dicha migración epitelial y transdiferenciación ocurre dentro de un lecho epitelial contiguo, pero se sugiere que es posible una diseminación epitelial más amplia a través de la circulación y puede servir como un mecanismo fisiológico para la resiembra y la reparación de tejidos. De hecho, se ha demostrado que la regeneración y la metástasis comparten programas que son distintos de la iniciación del tumor primario. Muchos cánceres surgen en el contexto de una lesión y reparación tisular crónica, incluido el colorrectal asociado con colitis, el cáncer hepatocelular, el de células escamosas de cabeza y cuello y otros. La adquisición de mutaciones oncogénicas en células epiteliales en estado regenerativo conduce a una metástasis más rápida que la misma mutación en un epitelio no regenerativo. De hecho, los cánceres asociados a colitis se asocian con un peor pronóstico que los de colon esporádicos. A su vez, estos datos sugieren la necesidad de tratamientos distintos para los tumores que surgen en un medio regenerativo, y de terapias preventivas específicas para la metástasis en pacientes con condiciones inflamatorias crónicas para eliminar las células diseminadas antes de que adquieran mutaciones oncogénicas. Por el contrario, el aumento de la diseminación epitelial mejoraría la eficacia de las terapias con células madre desarrolladas para promover la regeneración de tejidos. Sin embargo, se manifestó fibrosis renal y cutánea en ratones más viejos que tenían deficiencia de NALCN, hallazgos que sugieren interacciones complejas entre la actividad eléctrica epitelial, los programas regenerativos, el envejecimiento y la progresión tumoral; cuestiones que merecen más investigación. El estudio del equipo de Rahrmann proporciona un marco conceptual y molecular para la planificación de ensayos que evalúen cómo la diseminación celular se relaciona con la oncogénesis y la regeneración de tejidos.

Fuente bibliográfica

Uncoupling Metastasis from Tumorigenesis

Karuna Ganesh, M.D., Ph.D.

Molecular Pharmacology Program, Sloan Kettering Institute, and the Department of Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York.

N Engl J Med 2023; 388:657-659

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