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14 Octubre 2019

Claves historicas de la inmunidad adaptativa

El sistema inmunológico es un sistema de defensa notable y versátil que ha evolucionado para proteger a los organismos de patógenos y del cáncer. Las células inmunitarias y moléculas como las citoquinas, actúan coordinadamente en una red dinámica cuya complejidad rivaliza con la del sistema nervioso. Los elementos clave de la defensa inmunológica primitiva persisten en organismos superiores formando parte de lo que se conoce como inmunidad innata. Sin embargo, un sistema más evolucionado y de respuestas más amplias –la inmunidad adaptativa- es capaz de reconocer y eliminar microorganismos y moléculas extrañas de forma específica. Además, puede originar memoria inmunológica, protectora frente a futuras exposiciones. El conocimiento que se tiene acerca de la inmunidad adaptativa fue construyéndose gracias a experimentos clásicos que favorecieron un cambio radical en el pensamiento inmunológico y que actualmente hacen posible los avances clínicos para el tratamiento del cáncer, infecciones y complicaciones autoinmunitarias.


Coordinación de linfocitos

Aquellos con un conocimiento incluso rudimentario del progreso biomédico entienden cómo los avances en la delineación de los componentes del sistema inmunológico han llevado a nuevas formas de manipularlo, incluyendo vacunas, así como medicamentos y agentes biológicos para mejorar el cáncer y enfermedades autoinmunes. La importancia de estos avances en la disección de la base celular para la inmunidad adaptativa se reconoce ahora a través del Premio Albert Lasker de Investigación Médica Básica 2019, que ha sido otorgado a Max Dale Cooper y Jacques Miller.

A principios del siglo XX, era evidente que el sistema inmunitario tenía dos componentes funcionales principales, uno que incluía lo que se denominaba inmunidad celular y el otro que incluía factores solubles denominados antitoxinas o anticuerpos. Aunque estas respuestas específicas de antígenos o adaptativas estaban bien reconocidas, no se habían identificado los actores celulares relevantes. Esto comenzó a cambiar a mediados de siglo XX, con un trabajo pionero sobre los linfocitos realizado por James Gowans y otros investigadores, quienes encontraron que los linfocitos pequeños circulantes eran los precursores de las grandes células pironinofílicas o blastocitos que se asociaban con respuestas activas a los injertos de piel o infecciones (DOI: 10.1038/196651a0). Sin embargo, la opinión que surgió en ese momento fue que una sola población de estas pequeñas células aparentemente inactivas, una vez activadas por antígenos, lograban mediar todas las diversas formas de inmunidad celular y humoral dependiente de antígenos.

No fue hasta el trabajo fundamental de Miller y Cooper, que ocurrió un cambio radical en el pensamiento inmunológico. Sus estudios se desarrollaron en dos líneas paralelas que luego convergieron. A finales de la década de 1950, Miller estudió leucemia en los Laboratorios Chester Beatty, en Londres, con un enfoque especial en el linfoma tímico. En el curso de este trabajo, realizó timectomías en ratones neonatos. Hasta ese momento, sólo los animales más viejos se habían sometido a este procedimiento, con poco efecto medible en el sistema inmunológico. Miller observó que se desarrolló un síndrome de emaciación (wasting) en los ratones que se habían sometido a timectomía neonatal; este síndrome estaba asociado con infección y acompañado de una marcada escasez de linfocitos en los órganos inmunitarios periféricos.

En un estudio ahora clásico, Miller encontró que la remoción del timo de ratones poco después del nacimiento -pero no varias semanas después- condujo al resultado antes descrito (DOI: 10.1016/s0140-6736(61)90693-6). A través de una interpretación más perspicaz de estos datos, propuso que el timo exportaba linfocitos en los primeros años de vida y que estos eran la base de un sistema inmunológico celular periférico funcional capaz de apoyar el rechazo del injerto o las respuestas antivirales, a la vez que posiblemente también contribuían a la producción de anticuerpos. Aunque estos últimos hallazgos podrían haber sido vistos como apoyo a la opinión existente de que un tipo de linfocito era responsable tanto de la inmunidad mediada por células como de la inmunidad humoral, los estudios realizados por Miller sugirieron fuertemente que era poco probable que los timocitos y su progenie fueran la fuente de células secretoras de anticuerpos, a pesar de la influencia de la timectomía en las respuestas humorales.

Sólo unos años después, Cooper, de la Universidad de Minnesota, reportó experimentos que establecieron la bolsa de Fabricius en pollos como la fuente de linfocitos que dan origen a células productoras de anticuerpos. Consciente del trabajo publicado por Miller sobre la función del timo en ratones, Cooper distinguió además el papel de estas células derivadas de la bursa de las actividades de las células derivadas del timo en las mismas aves (DOI: 10.1038/205143a0).

Figura 1. Modelos del sistema inmunológico.

La noción temprana de toda inmunidad adaptativa derivada de un tipo de linfocito recirculante y su progenie activada por antígenos se muestra en el panel A. Los hallazgos de Cooper y Miller, junto con sus equipos de investigadores, se muestran en el panel B. Estos hallazgos revelaron la dualidad de las principales poblaciones de células inmunitarias adaptativas como linfocitos T (derivados del timo) y B (derivados de la bursa o de la médula ósea) con responsabilidades separadas y conjuntas para la defensa del huésped.

El desenlace de estos estudios se produjo poco después, cuando Cooper (DOI: 10.1084/jem.123.1.75) y Miller (DOI: 10.1084/jem.128.4.801), junto con sus colegas, descubrieron que los linfocitos derivados del timo en ambas especies mediaban en las respuestas inmunitarias mediadas por células, mientras que también trabajaban con linfocitos distintos derivados de la bursa en pollos o de la médula ósea en ratones para generar una inmunidad humoral robusta. Así nació la distinción entre los linfocitos T (derivados del timo) y B (derivados de la médula ósea o de la bursa) y sus funciones separadas, pero también cooperativas en la inmunidad adaptativa (figura 1).

No fue fácil cambiar la visión prevaleciente de cómo funcionaban los linfocitos o establecer la noción de que tales células indescriptibles en realidad ocultaban una diversidad de funciones inmunológicas esenciales que estaban distribuidas entre los distintos miembros de una población aparentemente uniforme. Sin embargo, los estudios realizados por Miller y Cooper tuvieron éxito debido a su rigurosa ejecución experimental acompañada de una interpretación perspicaz. Se puede fácilmente remontar a estos informes seminales sobre el progreso en inmunología durante los últimos 50 años, en los que se han identificado una multitud de subconjuntos de linfocitos, sus diversos papeles en la defensa del huésped y los notables avances clínicos en el tratamiento del cáncer, las infecciones y la autoinmunidad derivados de este nuevo conocimiento.

Ambos científicos son excelentes experimentalistas y estudiosos. Se han apresurado a reconocer a otros que hicieron observaciones o hipótesis que en algunos casos precedieron o fueron paralelas al trabajo por el que ahora se les reconoce. Sin embargo, es indudable que los estudios experimentales y los escritos de estos dos investigadores fueron los responsables de establecer una nueva forma de ver la base celular de la inmunidad adaptativa. De hecho, cabe preguntarse por qué se ha tardado tanto tiempo en reconocer su trabajo mediante un premio importante. Tal vez como con algunos vinos, el envejecimiento tiene sus beneficios, y ahora todos pueden reconocer cómo las semillas plantadas por estos dos científicos produjeron una cosecha hace medio siglo que ha madurado hasta convertirse en el campo notablemente productivo y poderoso de la inmunología que se saborea hoy en día.

Fuente bibliográfica

The Cellular Determinants of Adaptive Immunity

Ronald N. Germain, M.D., Ph.D.

Laboratory of Immune System Biology, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, MD.

DOI: 10.1056/NEJMcibr1909387

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