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14 Diciembre 2020

Bilirrubina, integridad intestinal, microbioma e inflamación

Hans Fischer, ganador del Premio Nobel de Química en 1930 y cuyo trabajo condujo a la síntesis de bilirrubina, quedaría asombrado por sus propiedades actuales, evidenciadas en estudios preclínicos de la enfermedad inflamatoria intestinal y la pancreatitis.


En un reciente informe, Yonghyun Lee y colaboradores muestran un nuevo enfoque terapéutico: el uso de nanopartículas de ácido hialurónico-bilirrubina para tratar la colitis aguda en un modelo de ratón de enfermedad inflamatoria intestinal. Ellos utilizaron hialuronato, un potente activador de la inmunidad innata e inductor de las respuestas de células T auxiliares tipo 1, como guía para administrar nanopartículas con bilirrubina no conjugada en la mucosa intestinal inflamada. El ácido hialurónico es un ligando de CD44, un receptor en los macrófagos M1 de superficie, y está presente en lesiones inflamatorias patológicas. Este tratamiento restauró la barrera epitelial intestinal; disminuyó el número de macrófagos, monocitos y neutrófilos proinflamatorios M1; y aumentó el número de macrófagos antiinflamatorios y células T reguladoras. A su vez, se observaron cambios en la producción de citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias, con un aumento de la microbiota intestinal, que mantiene la integridad de la barrera intestinal, y una mayor abundancia de especies bacterianas que protegen de la enfermedad inflamatoria intestinal, como Akkermansia muciniphila, clostridium XIVα o lactobacilli (figura 1).

Un enfoque similar fue descrito recientemente por Qing Yao y colegas, quienes observaron que la bilirrubina administrada por vía intravenosa encapsulada en nanopartículas hechas de fibroína de seda tenía efectos antiinflamatorios en un modelo animal de pancreatitis aguda. Las nanopartículas fueron dirigidas selectivamente a las lesiones pancreáticas, liberando bilirrubina de una manera sensible a la tripsina; este tratamiento protegió a las células acinares del daño y atenuó la gravedad de la pancreatitis aguda, como lo demuestra la supresión de la señalización del factor nuclear inflamatorio κB y la activación de la vía del factor relacionado al factor nuclear eritroide-2 tipo 2. La activación de esta vía no solo suprimió la inflamación, sino que también el estrés oxidativo. La administración de las nanopartículas con bilirrubina redujo el número de macrófagos y neutrófilos y la expresión del factor de necrosis tumoral α proinflamatorio y la molécula de adhesión intercelular 1 (implicados en la migración de leucocitos y la permeabilidad vascular) en la lesión pancreática inflamada. También se informó de una disminución en el tamaño de las áreas apoptóticas positivas para caspasa-3 en los animales tratados (figura 1).

Hans Fischer recibió el Premio Nobel de Química en 1930 por su investigación sobre las estructuras de la clorofila y el grupo hemo; demostrando que la bilirrubina derivaba del hemo, para posteriormente sintetizarla in vitro. Si estuviera vivo, se asombraría de nuestra comprensión de la biología de la bilirrubina. Originalmente vista solo como un producto de desecho del catabolismo del grupo hemo, ahora se sabe que es un poderoso antioxidante endógeno. Las investigaciones han demostrado que la bilirrubina es un “efector” biológico versátil con actividades citoprotectoras, antiapoptóticas, anticancerígenas e incluso de tipo endocrino. Se sabe que afecta al sistema inmunológico de muchas formas, como impulsar la generación de células T reguladoras y células T auxiliares tipo 17; demostrándose también que estos tipos de células T suprimen la patogenia de la enfermedad inflamatoria intestinal en modelos experimentales.

Figura 1: nanopartículas que contienen bilirrubina dirigidas a las vísceras

Los datos de dos estudios preclínicos, uno que involucra un modelo de ratón para la enfermedad inflamatoria intestinal y otro para la pancreatitis, respaldan los efectos terapéuticos de la administración de nanopartículas con bilirrubina para atacar áreas inflamadas en el intestino y el páncreas, respectivamente. HMOX1 corresponde a hemo oxigenasa 1, MHC-II: complejo principal de histocompatibilidad clase II, NF-κB: factor nuclear κB, Nrf2: factor nuclear derivado de eritroide 2, TGF-β: factor de crecimiento transformante β, SOD-1: superóxido dismutasa 1, TNF-α: factor de necrosis tumoral α y ZO-1: uniones ocluyentes-1.

Así, ambos reportes sobre los efectos antiinflamatorios de las nanopartículas con bilirrubina no son sorprendentes. Un hallazgo especialmente notable, sin embargo, es el efecto sobre el microbioma intestinal; esto es consistente con datos recientes que apoyan que, como se ha demostrado para los ácidos biliares, ejerce una presión selectiva sobre las bacterias entéricas. También es relevante su asociación negativa entre las concentraciones de bilirrubina sérica y la enfermedad de Crohn.

Hay varias ventajas del enfoque nanoterapéutico basado en la bilirrubina. En primer lugar, su solubilidad en agua mejora notablemente cuando se une a nanopartículas y se mantienen sus efectos biológicos. En segundo lugar, las nanopartículas permiten la orientación terapéutica selectiva de los tejidos dañados que tienen una permeabilidad mayor de lo habitual y que producen en exceso especies reactivas de oxígeno; por lo tanto, este enfoque representa una forma de liberación controlada en células y órganos "enfermos". Finalmente, es posible que las nanopartículas amplifiquen o extiendan de alguna manera la respuesta biológica a la bilirrubina.

Estos trabajos apoyan investigación adicional del uso experimental de la bilirrubina en el tratamiento de la inflamación gastrointestinal y en el control de la microbiota intestinal. La creciente cantidad de evidencia sobre el papel de la microbioma intestinal en la patogénesis de enfermedades sistémicas, algunas de las cuales están asociadas con concentraciones séricas desreguladas de la bilirrubina, fomenta dicha investigación.

Fuente bibliográfica

Bilirubin, Intestinal Integrity, the Microbiome, and Inflammation

Libor Vítek, M.D., Ph.D, and Claudio Tiribelli, M.D., Ph.D

Faculty General Hospital and First Faculty of Medicine, Charles University, Prague, Czech Republic (L.V.); and Fondazione Italiana Fegato, Trieste, Italy (C.T.).

N Engl J Med 2020; 383:684-686

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