Los medicamentos basados en el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), que actúan a través del receptor de GLP-1, han sido inicialmente aprobados para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2). Su capacidad para estimular la secreción de insulina, inhibir la liberación de glucagón y ralentizar el vaciamiento gástrico contribuye al control glucémico. Adicionalmente, estos fármacos han demostrado ser eficaces en la promoción de la pérdida de peso en individuos con obesidad o sobrepeso.

Los ensayos clínicos han revelado efectos protectores sobre el sistema cardiovascular y la función renal en pacientes con DM2 u obesidad. Asimismo, tirzepatida, un coagonista dual de los receptores de GLP-1 y del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), ha sido aprobado para el tratamiento de la DM2, la obesidad y la apnea obstructiva del sueño moderada a severa.

El objetivo de este artículo de revisión, liderado por la Dra. María González Rellan y el Dr. Daniel Drucker del Mount Sinai Hospital, en Canadá, fue proporcionar una visión general de los avances y las direcciones futuras en el desarrollo de nuevas moléculas y la exploración de indicaciones innovadoras para los medicamentos basados en GLP-1.

Llevaron a cabo una revisión exhaustiva de la literatura científica y los ensayos clínicos recientes relacionados con estos fármacos, incluyendo moléculas novedosas y combinaciones terapéuticas, así como la investigación de nuevas indicaciones más allá de la DM2 y la obesidad. Se analiza el panorama actual y futuro de estas terapias, con un enfoque en los avances más prometedores y las áreas de investigación en curso.

La innovación en los medicamentos basados en GLP-1 avanza en dos frentes simultáneos: por un lado, el desarrollo de nuevas moléculas, como multiagonistas que actúan sobre los receptores de GLP-1, GIP y glucagón; combinaciones con análogos de amilina e insulina; formulaciones orales; y terapias de combinación adyuvantes para preservar la masa muscular. Por otro, la investigación se enfoca en explorar nuevas indicaciones, incluyendo trastornos neuropsiquiátricos, problemas relacionados con el uso de sustancias y enfermedades inflamatorias (figura 1).

Figura 1: nuevas moléculas e indicaciones emergentes para los medicamentos GLP-1

Se destacan moléculas emergentes que representan avances significativos en la modulación de múltiples vías metabólicas. Retatrutida, un innovador agonista triple de los receptores GLP-1, GIP y glucagón, ha demostrado reducciones sustanciales en el peso corporal en ensayos clínicos, superando a las terapias GLP-1 convencionales. Además, se ha observado una mejora concomitante en la función hepática, incluyendo la resolución de la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). Esta molécula representa un enfoque multifacético para el tratamiento de la obesidad y las comorbilidades asociadas.

MariTide (maridebart cafraglutida), un conjugado péptido-anticuerpo que combina el agonismo del receptor GLP-1 con el antagonismo del receptor GIP, ofrece una aproximación terapéutica novedosa. Esta estrategia busca modular la actividad del receptor GIP para potenciar los efectos del agonismo GLP-1, con el objetivo de optimizar el control glucémico y la pérdida de peso. MariTide se administra con una frecuencia de dosificación extendida (una vez al mes), lo que podría mejorar la adherencia del paciente al tratamiento.

Amycretin, un agonista unimolecular de los receptores GLP-1 y amilina, representa otra estrategia prometedora para la reducción de peso. Al combinar la acción de los agonistas GLP-1 con la modulación de la vía de la amilina, se busca potenciar los efectos sobre la saciedad y el control del apetito. Los resultados iniciales han mostrado reducciones significativas en el peso, aunque se necesitan estudios más amplios y prolongados para confirmar su eficacia y seguridad a largo plazo.

El desarrollo de formulaciones orales de GLP-1, como orforglipron, un agonista no peptídico de molécula pequeña, representa un avance significativo en la administración de estas terapias. Las formulaciones orales podrían mejorar la adherencia de los pacientes al tratamiento y ampliar el acceso global a estos fármacos, especialmente en poblaciones donde las inyecciones subcutáneas pueden ser menos aceptables o accesibles. Orforglipron ha demostrado ser eficaz en el control glucémico y la reducción de peso en ensayos clínicos.

Finalmente, las combinaciones de dosis fijas de agonistas del receptor GLP-1 e insulina basal, como IcoSema (semaglutida e insulina icodec), ofrecen un enfoque terapéutico simplificado para el control glucémico y la reducción de peso en pacientes con DM2. Esta estrategia reduce la carga de inyecciones múltiples diarias y simplifica el régimen de tratamiento, lo que podría mejorar la adherencia y los resultados clínicos. Se ha demostrado que IcoSema es superior a la insulina basal en el control glucémico y la reducción del peso, con un menor riesgo de hipoglucemia.

La expansión de las indicaciones y el desarrollo de nuevas moléculas que se dirigen a receptores adicionales plantean importantes interrogantes sobre la eficacia y la seguridad de los medicamentos basados en GLP-1. Es fundamental determinar la relación dosis-respuesta óptima para mejorar los resultados más allá de los regímenes de dosificación establecidos para la DM2 y la obesidad.

Estos fármacos también se están estudiando en una amplia gama de trastornos neuropsiquiátricos, enfermedades inflamatorias y otras afecciones. Lograr estos beneficios a nivel poblacional requerirá un mayor acceso, junto con mejoras significativas en la persistencia y la adherencia al tratamiento.