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Los esquemas en base a inhibidores de puntos de control inmunitario, con agentes dirigidos a la proteína de muerte celular programada 1 y al ligando de muerte programada 1, administrados antes (neoadyuvante) o después (adyuvante) de la resección quirúrgica, se están considerando opciones de tratamiento estándar para pacientes con cáncer pulmonar de etapa temprana. Son avances necesarios en un área de la medicina que ha estado pobre durante décadas. Recientemente, varios ensayos clínicos de gran envergadura han evaluado la inmunoterapia perioperatoria (neoadyuvante y adyuvante), como el ensayo internacional de fase 3 KEYNOTE-671.

En KEYNOTE-671, los pacientes en estadio II, IIIA o IIIB (estadio de nódulo N2) se asignaron al azar para recibir cuatro ciclos de pembrolizumab neoadyuvante o placebo además de quimioterapia (cisplatino y gemcitabina o cisplatino y pemetrexed), seguido de resección quirúrgica. Luego, recibieron pembrolizumab adyuvante o placebo hasta por 13 ciclos. Los objetivos finales primarios duales fueron la supervivencia libre de eventos y la supervivencia global. Unos 800 de ellos fueron aleatorizados; la mayoría (aproximadamente el 70%) tenía enfermedad en estadio III. En un seguimiento de 25,2 meses, la mediana de supervivencia libre de eventos no se alcanzó en el grupo de pembrolizumab y fue de 17,0 meses en el grupo placebo (razón de riesgo para la progresión de la enfermedad, recurrencia de la enfermedad o muerte, 0,58). La supervivencia libre de eventos a los 24 meses fue de 62. 4% con pembrolizumab y 40,6% bajo placebo. Aunque la supervivencia general no difirió significativamente entre los grupos en este primer análisis, las curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia general parecen estar separándose, sugiriendo la posibilidad de que surja un beneficio de supervivencia a medida que maduren los datos. Cabe destacar que se produjo una respuesta patológica completa en el 18,1% del grupo de pembrolizumab y en el 4,0% con placebo, y se observó una respuesta patológica importante en el 30,2% y el 11,0%, respectivamente. Estos resultados confirman los hallazgos de estudios previos de que la adición de inmunoterapia a la quimioterapia aumenta la respuesta patológica completa y la respuesta patológica mayor.

Se espera que estos resultados cambien la práctica y se prevé la aprobación por parte de las autoridades reguladoras en un futuro próximo. Sin embargo, aún quedan muchas preguntas por abordar a medida que tales datos, y otros similares, se incorporan a la práctica clínica.

¿Es factible la quimioinmunoterapia neoadyuvante para todos los pacientes que tienen cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio II o III potencialmente operable? En este proceso, 797 de los 1364 participantes sometidos a exámenes de detección (58%) cursaban estadio II o III considerados resecables. Y de los que recibieron terapia neoadyuvante, solo el 81% se sometió a cirugía (predominantemente lobectomías), un porcentaje similar al de otros estudios sobre cáncer de pulmón de células no pequeñas. Las decisiones sobre qué pacientes son candidatos a cirugía y quiénes deben recibir terapia neoadyuvante y quiénes deben someterse a cirugía de inmediato son complejas. Estos ensayos refuerzan la naturaleza multidisciplinaria de la atención del cáncer de pulmón y la necesidad de análisis en equipos multidisciplinarios.

¿Cuál es la secuencia apropiada y la duración de las terapias? ¿Existe una contribución adicional de la inmunoterapia adyuvante? Un análisis exploratorio reveló un beneficio respecto a la supervivencia libre de eventos entre los participantes del grupo de pembrolizumab que no tuvieron una respuesta patológica completa (razón de riesgo, 0,69) y entre los que no presentaron respuesta patológica importante (razón de riesgo, 0,73), hallazgo que sugiere un potencial beneficio de pembrolizumab más allá del tratamiento neoadyuvante. Sin embargo, hay que señalar que esta investigación no se diseñó para evaluar específicamente la contribución relativa del adyuvante pembrolizumab, para esto es necesario realizar otros ensayos aleatorios. Por el contrario, no está claro si la terapia adyuvante se puede obviar en pacientes que tienen una respuesta patológica completa con quimioinmunoterapia neoadyuvante sola para evitar efectos tóxicos adicionales si el beneficio de dichas terapias no disminuye.

El objetivo final es brindar un cuidado perioperatorio personalizado para cada paciente y así lograr la curación sin sobretratamiento. KEYNOTE-671 y otros ensayos de neoadyuvante, adyuvante, y tratamientos perioperatorios avanzan hacia este punto. Se requieren estudios robustos para comprender mejor los mecanismos moleculares que gobiernan la respuesta terapéutica y la resistencia. La disponibilidad de especímenes quirúrgicos de pretratamiento y postratamiento coincidentes brinda una oportunidad única para realizar un análisis de "traducción inversa" de estas muestras de tejido para el descubrimiento de nuevos biomarcadores. Además, se deben considerar las métricas, más allá de las imágenes estándar de atención, que se pueden usar para monitorear el estado de la enfermedad en el contexto posquirúrgico, particularmente los análisis sanguíneos para la detección de una enfermedad residual.

La energía involucrada en el campo del cáncer de pulmón en etapa temprana es palpable. Esta debe ir acompañada de esfuerzos equivalentes para avanzar en su diagnóstico; en los Estados Unidos, por ejemplo, las tasas de detección se mantienen en un 5%. Además, es necesario realizar esfuerzos paralelos para implementar tratamientos de vanguardia de manera amplia y equitativa para evitar que se amplíen las brechas que ya existen, y garantizar que todos los pacientes tengan acceso a terapias que pueden salvar vidas. Aunque persisten preguntas y desafíos, este ensayo y otros están descubriendo la CLAVE para mejorar los resultados de los pacientes con cáncer de pulmón en etapa temprana.