Infecciones de la piel, bacterias y adipocitos

El Staphylococcus aureus es un microorganismo comensal inocuo presente en la piel y en la mucosa. Sin embargo, también representa un patógeno mortal responsable de una gran cantidad de infecciones cutáneas. Por otra parte, causa neumonía, sepsis, abscesos de órganos, endocarditis y osteomielitis. En 1928, Alexander Fleming aisló colonias de color dorado de esta bacteria gram-positiva a lo largo de una placa de Petri, excepto en un borde contaminado por el moho Penicillium notatum. Esto llevó al descubrimiento de la penicilina, a la edad de oro de agentes antibióticos, pero también a la temida resistencia a los antibióticos.

Cepas resistentes a los antibióticos como el S. aureus resistente a meticilina (SARM) son endémicas en hospitales de todo el mundo desde 1960. Sin embargo, la infección epidémica por MRSA adquirida en la comunidad durante las dos últimas décadas ha dado lugar a la aparición de cepas virulentas y resistentes a múltiples fármacos, provocando graves infecciones en la piel en personas sanas. Esta infección adquirida en la comunidad contribuye anualmente a unos 14 millones de pacientes ambulatorios y visitas a urgencias, y cerca de 500.000 ingresos hospitalarios en los Estados Unidos. En una época con menos desarrollo de antibióticos, el aumento de resistencia, y la falta de una vacuna eficaz, hace necesario comprender las respuestas inmunes que protegen contra infecciones por S. aureus, para así poder desarrollar futuras inmunoterapias y vacunas.

La piel proporciona una barrera física e inmunológica, compuesta por la epidermis (con una capa exterior de queratinocitos cornificados), seguida de la dermis y grasa subcutánea, así como de folículos pilosos, glándulas sebáceas y sudoríparas (fig. 1). El S. aureus causa diferentes infecciones en el órgano en función de las estructuras anatómicas que infecta. El impétigo es una infección superficial de la epidermis, comúnmente visto en niños con dermatitis atópica. El patógeno puede provocar infecciones invasivas tales como celulitis y heridas infectadas, implicando a la dermis y tejidos subcutáneos. También puede infectar a folículos pilosos, causando foliculitis, furúnculos y carbuncos, pudiendo dar lugar a abscesos subcutáneos que a menudo se ve con la infección por SARM adquirida en la comunidad.

La piel tiene varias líneas de defensa. Las queratinocitos de la epidermis y de la superficie poseen péptidos antimicrobianos con actividad contra el S. aureus (incluyendo catelicidina, β-defensinas y RNasa 7). Si la epidermis es dañada, los queratinocitos y células inmunes residentes (macrófagos linfocitos, mastocitos, células dendríticas y células asesinas naturales) se unen a las células estromales, tales como fibroblastos, promoviendo el reclutamiento de neutrófilos y la subsiguiente formación de un absceso, que ayuda a controlar la infección. Esta respuesta inmune piógena es una característica de la infección por S. aureus y clínicamente se ve como lesiones purulentas rodeadas de eritema, calor e induración. Sin embargo, las infecciones profundas de la piel por S. aureus implican a la grasa subcutánea, como abscesos y celulitis (pudiendo ser peligrosas para la vida), no se eliminan de manera eficiente por el sistema inmune, y es necesario realizar una incisión y drenaje, así como utilizar antibióticos.

Figura 1: adipocitos e infección cutánea por Staphylococcus aureus

La piel es una importante barrera física e inmunológica que protege al cuerpo de las agresiones ambientales, incluyendo bacterias patógenas tales como el S. aureus. Se compone de la epidermis, dermis y capas subcutáneas de grasa y de células inmunes que normalmente residen de forma local (panel A). Utilizando un modelo de ratón para la infección, el equipo liderado por Ling-juan Zhang encontró que las células grasas (adipocitos) aumentan notablemente en tamaño y número durante la infección subcutánea por S. aureus (panel B). A continuación, determinaron que los adipocitos producen catelicidina, un péptido antimicrobiano con actividad frente a la bacteria (panel C). Los adipocitos desempeñaría un papel no reconocido en la defensa del huésped, y los fármacos que inducen la adipogénesis (por ejemplo, agonistas del receptor de proliferador de peroxisoma activados γ [PPAR]) podrían representar una nueva estrategia terapéutica para combatir la infección.

Recientemente, Ling-juan Zhang y colaboradores (Science 2015; 347:67-71) encontraron que una infección subcutánea por SARM adquirida en la comunidad en ratones resultaba en la expansión del tejido graso subcutáneo (adiposo), debido a aumentos en el tamaño y número de células grasas (adipocitos). En particular, pudieron observar que la adipogénesis robusta (causada por la proliferación y a continuación, la diferenciación de las células madre de preadipocitos) era controlada por dos factores de transcripción inducidos por adipogénesis, por la proteína con dedo de zinc 423 y el receptor de proliferador de peroxisoma activados γ (PPAR γ), todas, proteínas que modulan la expresión de una variedad de genes. En el contexto de un deterioro de la adipogénesis, que los autores habían provocado por la inhibición de estos factores de transcripción, la infección de la piel era más severa que en una adipogénesis funcional, y las bacterias se extendían a circulación sanguínea, sugiriendo que los adipocitos promovían la defensa del huésped. Inesperadamente, sin embargo, el deterioro de los adipocitos no afectaba el reclutamiento de neutrófilos. Más bien, los preadipocitos cultivados o el tejido adiposo subcutáneo de ratón y humano producían altos niveles de catelicidina, y los ratones deficientes en catelicidina (animales Camp-deficiente) tenían aumentada la carga bacteriana (lo que se observa en una adipogénesis deficiente). Finalmente, el bloqueo de la adipogénesis en ratones Camp-deficientes no hizo más que exacerbar la infección, demostrando que la catelicidina es la molécula clave con la que los adipocitos regulan la defensa del huésped.

El hallazgo de que catelicidina producida por los adipocitos es crítica para la defensa del huésped en ratones posibilitaría combatir las infecciones de piel por S. aureus invasivo en seres humanos - que implican abscesos, celulitis e infecciones de las heridas – así como un impulso farmacológico de los factores de transcripción en la grasa subcutánea. Las tiazolidinedionas (por ejemplo, rosiglitazona y pioglitazona) son agonistas de PPAR γ aprobadas para el tratamiento de la diabetes tipo 2, con el objetivo de aumentar la sensibilidad de los tejidos a la insulina. Debido a que el equipo de Zhang encontró que los inhibidores de PPAR γ exacerban la infección por S. aureus, tal vez la inducción de la actividad de PPAR γ con estos agonistas (o, potencialmente, con otros agentes que induzcan la adipogénesis) podría generar lo contrario y proporcionar un beneficio terapéutico.

Este estudio plantea nuevas preguntas. ¿Cómo los adipocitos son capaces de reconocer a S. aureus, y qué mecanismos específicos inducen la producción de catelicidina? ¿Esto se produce directamente por medio de receptores de reconocimiento de patrones (por ejemplo, receptores toll-like) o indirectamente por medio de señales de otras células inflamatorias? El péptido de catelicidina producido por los adipocitos es más extenso que el péptido de catelicidina activo producido por otras células. ¿Los adipocitos procesados por la proteína precursora de catelicidina son diferentes al de otras células, y tienen funciones distintas? Finalmente, se ha demostrado que la vitamina D induce la catelicidina y promueve la defensa del huésped. ¿Es esta vitamina importante para la inducción de catelicidina en los adipocitos? Futuras investigaciones podrán responder tales preguntas, pero está claro que los adipocitos han llegado para unirse a la lucha contra el S. aureus y las infecciones de piel por SARM adquiridas en la comunidad.