Obesidad y sus efectos paradójicos sobre el cáncer
En pacientes oncológicos con sobrepeso, la disfunción de las células T conduce a la formación de tumores que son más sensibles a inhibidores del punto de control inmunitario.
Los éxitos recientes de la inmunoterapia han cambiado el paradigma en el tratamiento del cáncer, pero debido a que sólo un porcentaje de pacientes responden, es imperativo identificar los factores que afectan el resultado. La obesidad está alcanzando proporciones pandémicas y es un factor de riesgo importante para ciertas neoplasias malignas. Aunque esta patología crónica se caracteriza por un estado "metainflamatorio" con respuestas celulares no reguladas, se tiene un escaso conocimiento acerca de su impacto en la respuesta inmunitaria durante la progresión del cáncer y la inmunoterapia. Además, esto se confunde por el uso, en la mayoría de los modelos preclínicos, de ratones jóvenes esbeltos que no logran recapitular el escenario clínico de pacientes oncológicos mayores. Sorprendentemente, los análisis clínicos recientes demuestran que la obesidad está asociada con una mejor respuesta y supervivencia de personas que siguen una terapia dirigida e inmunoterapia de bloqueo de puntos de control, aunque el mecanismo subyacente no ha sido dilucidado completamente.
En este estudio se demostró a través de múltiples especies y modelos tumorales, que la obesidad resulta en un aumento del envejecimiento inmunológico, la progresión tumoral y la disfunción de las células T mediada por PD-1 que es impulsada, al menos en parte, por leptina. Sin embargo, la obesidad también se asocia con una mayor eficacia del bloqueo de PD-1/PD-L1 tanto en ratones portadores de tumores como en pacientes con cáncer. El bloqueo de esta vía aumenta notablemente las respuestas de las células T en una variedad de modelos para estudiar infecciones virales y el cáncer.
Estos hallazgos mejoran la comprensión de la disfunción inmunológica inducida por la obesidad y sus consecuencias en oncología, y destacan esta condición como un biomarcador para algunas inmunoterapias. Además, estos datos sugieren un impacto paradójico de la obesidad sobre el cáncer: hay una mayor disfunción inmunológica y progresión tumoral, pero también una mayor eficacia antitumoral y supervivencia después del bloqueo de los puntos de control, enfoque que se dirige directamente a algunas de las vías activadas en la obesidad.
En concreto, se demuestra un marcado efecto de la obesidad sobre la progresión tumoral en ratones, así como sobre los desenlaces clínicos en pacientes oncológicos tratados con inhibidores de puntos de control de PD-(L)1. Estos estudios destacan los resultados contrastantes y paradójicos, tanto positivos como negativos, de la obesidad sobre la respuesta inmunitaria en el contexto de la inmunoterapia.
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