Las fusiones génicas de NTRK1, NTRK2 y NTRK3 ocurren en una variedad de cáncer en adultos. El fármaco larotrectinib es un inhibidor competitivo y altamente selectivo por ATP de receptores con actividad tirosina quinasa (TRK) y ha demostrado tener actividad en pacientes con tumores que presentan fusiones de genes NTRK.

Este estudio multicéntrico de fase I de escalado de dosis incluyó adultos con tumores sólidos metastásicos, independientemente del estado de fusión del gen NTRK. Los criterios de inclusión clave fueron la enfermedad evaluable y/o medible, estado de desempeño entre 0 - 2 del Eastern Cooperative Oncology Group y función adecuada de los órganos. El larotrectinib se administró por vía oral una o dos veces al día, en un programa continuo de 28 días, para aumentar los niveles de dosis de acuerdo con un esquema de escalamiento estándar de 3 + 3 dosis. El criterio principal de valoración fue la seguridad del larotrectinib, incluida la toxicidad limitante de la dosis.

Setenta pacientes (ocho con tumores con fusiones del gen NTRK; 62 sin fusión documentada) fueron reclutados en seis cohortes de dosis. Hubo cuatro toxicidades limitantes; ninguna llevó a la interrupción del estudio del fármaco. Por otro lado, no se alcanzó la dosis máxima tolerada. Los eventos adversos relacionados con el fármaco fueron predominantemente de grado 1; ninguno fue de grado 4 o 5. El evento adverso de grado 3 más frecuente fue la anemia (cuatro [6%] de 70 individuos). Se recomendó una cantidad de 100 mg dos veces al día para los estudios de fase II basados en la tolerabilidad y actividad antitumoral. En los afectados con cáncer de fusión TRK evaluable, la tasa de respuesta objetiva por revisión independiente fue del 100% (ocho de ocho personas). Un total de 8 (12%) de 67 pacientes evaluables en total tuvieron una respuesta objetiva por parte del investigador, sin alcanzar la duración media de respuesta. Finalmente, el larotrectinib tuvo una actividad limitada en los tumores con mutaciones o amplificaciones de NTRK. El análisis farmacocinético mostró que la exposición fue generalmente proporcional a la dosis administrada.

En conclusión, larotrectinib es bien tolerado, demuestra actividad en todos los individuos con tumores que albergan fusiones del gen NTRK y representa una nueva opción terapéutica para dichos pacientes.