Los genes en los que las mutaciones se manifiestan como trastornos de inicio tardío durante la adultez incluyen a BRCA1 y BRCA2, que están asociados con un alto riesgo de cáncer de mama y de ovario, y MYBPC3, cuya mutación causa cardiomiopatía hipertrófica (HCM, por sus siglas en inglés). Debido a su manifestación tardía, estas anomalías escapan de la selección natural y, a menudo se transmiten a la siguiente generación. En consecuencia, la frecuencia de algunas de estas alteraciones en poblaciones humanas es muy alta. 

El desarrollo reciente en las técnicas de edición de precisión y sus aplicaciones exitosas en modelos animales, ha proporcionado una opción para corregir mutaciones germinales humanas. En particular, CRISPR-Cas9 es una herramienta versátil para el reconocimiento de secuencias genómicas específicas y para la inducción de quiebres en la doble hebra (DSB, del inglés double-strand breaks) del ADN. Los DSB son entonces corregidos mediante mecanismos de reparación endógenos de la célula.

Shoukhrat Mitalipov y colaboradores de la Universidad de Salud y Ciencias de Oregón (Portland, Estados Unidos) investigaron los mecanismos de reparación del ADN de embriones y gametos humanos activados en respuesta a los DSB inducidos por CRISPR-Cas9. En un esfuerzo para demostrar que las mutaciones en genes heterocigotos pueden ser reparadas en gametos o embriones humanos, los investigadores se enfocaron en la mutación de MYBPC3, involucrada en la HCM.

Interesantemente, los DSB inducidos en el alelo paterno mutante fueron predominantemente reparados usando la copia homóloga del gen silvestre de origen materno, en lugar de un molde de ADN sintético proporcionado por los investigadores. Mediante la modulación de la fase del ciclo celular en la que se indujeron los DSB, los autores fueron capaces de evitar el mosaicismo, alcanzando un alto rendimiento de embriones homocigotos que llevan el gen MYBPC3 de tipo silvestre sin evidencia de mutaciones fuera de objetivo. La eficiencia, precisión y seguridad de los procedimientos expuestos sugieren que tienen el potencial para ser utilizados para la corrección de alteraciones genéticas heredables en embriones humanos en complemento al diagnóstico genético preimplantacional. Sin embargo, aún queda mucho por considerar antes de aplicaciones clínicas, como por ejemplo la reproducibilidad de la técnica con otras mutaciones heterocigotas.

Finalmente, el estudio demuestra que la entrega de CRISPR-Cas9 en ovocitos durante la fase M del ciclo celular suprime el mosaicismo en embriones segmentados, lo que sugiere que la eficiencia de la técnica de edición está fuertemente asociada con la síntesis de ADN y la fase del ciclo celular en que se lleva a cabo. También se observó que los embriones inyectados con CRISPR parecían utilizar el gen materno sano para guiar el proceso de corrección de la mutación, mientras que ignoraban la plantilla de ADN proporcionada por los investigadores, lo que podría facilitar la aprobación de futuras aplicaciones.