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La evidencia acumulada sugiere que la enfermedad de Alzheimer (EA) y la demencia vascular (DV) pueden ser las consecuencias terminales de irregularidades metabólicas, como la hipercolesterolemia, que se manifiestan varios años antes del inicio del deterioro cognitivo y funcional. Si bien el incremento de colesterol se vincula a una mayor presencia de ambas condiciones neurodegenerativas, los mecanismos moleculares implicados siguen sin dilucidarse. Además, como el colesterol en sí mismo es impermeable a la barrera hematoencefálica, queda por responder la pregunta de cómo el aumento de colesterol periférico media un mayor peligro de demencia.

Vijay Varma y colegas del Instituto Nacional del Envejecimiento, en Baltimore, Estados Unidos, investigaron si la desregulación del catabolismo del colesterol, a través de su conversión en ácidos biliares primarios (AB), se asociaría a la patogénesis de la demencia. Se estructuró un estudio de 3 pasos para examinar el papel del ácido cólico y el ácido quenodesoxicólico, así como su principal precursor biosintético, el 7α-hidroxicolesterol, en la demencia. En el Paso 1, los autores evaluaron si los marcadores séricos del catabolismo del colesterol estaban ligados a la acumulación de amiloide cerebral, de lesiones de la sustancia blanca y de atrofia cerebral. En el Paso 2, se probó si la exposición a secuestrantes de ácidos biliares se asociaría al riesgo de demencia. En el Paso 3, finalmente, se examinaron los mecanismos que podría subyacer a estos hallazgos probando si los niveles cerebrales de AB primarios y la expresión génica de sus receptores principales están alterados en la EA.

Después de una tomografía por emisión de positrones y una resonancia magnética del cerebro con análisis farmacoepidemiológico, los investigadores advirtieron que una menor concentración de ácidos biliares en suero, principalmente en hombres, se asocia con marcadores de neuroimagen para la demencia, y una disminución farmacológica de los niveles de AB puede estar asociada con un mayor riesgo de DV también en los hombres.

Entonces, la desregulación de las vías cerebrales de señalización de los ácidos biliares puede representar un mecanismo biológico plausible subyacente a estos resultados. Estas observaciones sugieren un novedoso mecanismo que relaciona las anomalías en el catabolismo del colesterol con la demencia.