Estos principios antineoplásicos controlan el crecimiento de algunas formas de cánceres a través de una molécula vital para la supervivencia de células cancerígenas. Son efectivos en alrededor del 10% de los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM). Adenocarcinomas de pulmón en pacientes que responden a inhibidores de la tirosina quinasa tales como el gefitinib y el erlotinib, generalmente abrigan mutaciones somáticas en los exones que codifican para el dominio de la quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). A pesar de las respuestas iniciales, los pacientes eventualmente progresan por mecanismos desconocidos de resistencia "adquirida". Investigadores norteamericanos (Program in Cancer Biology and Genetics, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York), intentaron determinar si cánceres de pulmón que adquieren resistencia clínica a gefitinib o erlotinib exhiben alteraciones adicionales en el EGFR. Se examinó el estado de los exones 18 al 24 del EGFR en tumores de cinco pacientes que inicialmente respondieron a la terapia pero que posteriormente progresaron aún bajo estas drogas. Estos exones también fueron evaluados en células de tumor de un sexto paciente donde la enfermedad rápidamente reapareció después de la terapia con gefitinib y resección completa del tumor.

En dos de cinco pacientes con resistencia adquirida al gefitinib o erlotinib, los tumores que progresaron contenían, además de la mutación primaria droga-sensible en el EGFR, una mutación secundaria en el exón 20, que conduce a la substitución de metionina por treonina en la posición 790 (T790M) en el dominio de la quinasa. Células tumorales del sexto paciente con la mutación droga-sensible para EGFR, el tumor igualmente progresó después de la resección completa y también contenían la alteración T790M. Esta alteración no fue detectada en muestras de tumores no tratados. Por otra parte, ningún tumor con resistencia adquirida tuvo mutaciones KRAS, que se han asociado a resistencia primaria. Los análisis bioquímicos de células y estudios de inhibición del crecimiento con líneas celulares de cáncer de pulmón demostraron que la mutación T790M confiere resistencia a mutantes EGFR, generalmente sensibles al gefitinib o al erlotinib. Por último, se observó una mutación análoga a T790M en otras quinasas con resistencia adquirida a otros inhibidores, como el imatinib.

En conclusión, en pacientes con los tumores que llevan mutaciones en zonas del gen EGFR, y que conceden sensibilidad a erlotinib y gefitinib, subclones resistentes que contienen alteraciones adicionales se expresan bajo la presencia de estos medicamentos. Esta observación debería permitir la búsqueda de una terapia más eficaz para un subconjunto específico de cánceres de pulmón.