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04 Septiembre 2017

Un ataque sobre la inflamación para ayudar al hígado

La interferencia de la expresión de ARN mensajeros mediada por micro ARN (miARN) regula muchos procesos inmunes, sin embargo se desconoce cómo los circuitos de miARN orquestan las alteraciones en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Recientemente, se ha mostrado que un tipo particular de mi ARN, (miR-223) limita la inflamación intestinal mediante la restricción de la proteína Nlrp3 que forma parte de un complejo llamado inflamasoma. El miR-223 es elevado en biopsias intestinales de pacientes con EII activa y en modelos preclínicos de inflamación intestinal. Ratones que no expresan esta molécula, presentan colitis exacerbada y niveles de citoquinas elevadas. Mecanísticamente, el aumento de Nlrp3 del inflamasoma con una alta expresión de IL-1 β es una característica predominante durante el inicio de la colitis bajo la deficiencia de miR-223. Además, la depleción de monocitos inflamatorios CCR2 + y el bloqueo farmacológico de IL-1β o Nlrp3  abrogan este fenotipo. Finalmente, experimentos posteriores determinaron que la sobreexpresión de miR-223 atenúa la colitis, los niveles de NLRP3 y la liberación de IL-1β. Colectivamente, estos datos revelan un papel previamente no apreciado para miR-223 en la regulación de la respuesta inmune innata durante la inflamación intestinal.


Micro ARN e inflamasoma

La mayoría de las células inmunitarias en el cuerpo se localizan en el intestino, donde están espacialmente separadas de más de 10 trillones de microorganismos por una capa de mucosa y una capa de células epiteliales. El deterioro de esta barrera - resultado de la invasión de patógenos o debido a una respuesta inmune irrestricta a los microorganismos o antígenos de la dieta y auto-antígenos- subyace a la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). La enfermedad de Crohn's y la colitis ulcerosa son los trastornos inflamatorios más comúnmente diagnosticados en el tracto intestinal, y afectan a más de 3 millones de personas en los Estados Unidos. Las EII también están asociadas con una predisposición al desarrollo de cáncer colorrectal, comúnmente diagnosticada en adultos.

Los micro ARN (miARN) son moléculas de ARN no codificantes que se unen a regiones no traducidas del extremo 3' del ARN mensajero, zonas conocidas como regionres 3' UTR. En los seres humanos se han identificado más de 2.500 miARN, y posiblemente más del 60% de los ARNm son alcanzados por los miARN. La expresion de un miARN específico, el miR-223  es elevada en tejidos inflamados del colon de pacientes con EII y en modelos de ratón de la misma patología. Para determinar la función de miR-223 en la EII, Neudecker y sus colegas (J Exp Med 2017; 214: 1737-52.) colocaron un irritante epitelial en el agua potable de los ratones deficientes en miR-223(miR-223- / y) para inducir colitis. Después de la exposición a la sustancia irritante (sulfato de dextrano sódico, SDS) los ratones presentaron complicaciones clínicas y signos histológicos de colitis.

Para determinar cómo miR-223 protege contra la colitis, los autores caracterizaron la respuesta de citoquinas en el colon, en un punto de tiempo preclínico. Mientras que los niveles de un gran panel de citoquinas inflamatorias, incluyendo interleucina-1α, fueron similares en los colon de ratones silvestres (wild type) y mir-223- /y, los animales mutantes expresaron niveles más altos de interleucina-1β y quimiocinas asociadas. La administración del antagonista de la interleucina-1R, anakinra, alivió la inflamación en estos ratones, llevando a los autores a la conclusión que los niveles elevados de interleucina-1β eran probablemente patogénicos.

En un proceso que es consistente con una mayor producción de interleucina-1β en un ambiente deficiente en miR-223, ocurre una elevada expresión de Nlrp3 en el colon y en células mieloides de los ratones mir-223- / y. Es intrigante que niveles de otro producto de actividad del inflamasoma, como IL-18, no se correlacione con los niveles de Nlrp3 en el colon. Sin embargo, el bloqueo farmacológico de la vía de Nlrp3 con un inhibidor específico disminuye la producción de IL-1β y mitiga la colitis. 

Para determinar la especificidad celular de miR-223 mediada por la regulación de Nlrp3, Neudecker y colegas realizaron una depleción secuencial de neutrófilos y monocitos inflamatorios durante la administración de SDS. A pesar de que la depleción de neutrófilos mediada por anticuerpos no afectó la producción de IL-1β o la extensión de la enfermedad, el agotamiento de monocitos inflamatorios si causó estos efectos. En suma, los autores sugirieron que las funciones de miR-223 en monocitos inflamatorios suprimen al inflamasoma durante la colitis aguda.

Figura 1. Micro manejo de Nlrp3 e Inflamación.

Neudecker y colaboradores reportaron recientemente que la molécula de microRNA, miR-223, protege a los ratones de la colitis mediante la supresión de la actividad del inflamasoma. Receptores de reconocimiento de patrones, que reconocen patrones moleculares asociados al peligro (DAMP) y patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), aumentan la expresión de la proteína del inflamasoma, Nlrp3 a través de la proteína activadora de moléculas intermediarias (AP-1) y el factor nuclear κB (NF-κB). Al detectar un estímulo gatillante, Nlrp3 aglutina a la proteína adaptadora ASC, que recluta la caspasa-1 para formar un complejo llamado inflamasoma. En este complejo, el auto clevaje inducido por proximidad activa a la caspasa-1, que escinde precursores de interleuquina-1β e interleuquina-18 para producir citoquinas bioactivas. La caspasa activa también escinde la gasdermina D para producir dar un fragmento N terminal que forma poros en la membrana celular por medio de oligomerización. Durante la inflamación, la expresión de miR-223 también es sobrerregulada a través de mecanismos desconocidos, y la molécula se une a su secuencia complementaria en una zona reguladora del ARNm de Nlrp3. Estos sucesos a su vez conducen a una disminución de la expresión de Nlrp3 y a la consiguiente amortiguación de los niveles de interleuquina-1β y la inflamación asociada.

Se ha demostrado previamente que miR-223 se dirige a muchos genes implicados en la señalización de la respuesta inmune innata. Para determinar si miR-223 controla la patogénesis de la EII al dirigirse al mRNA de Nlrp3 directamente, los investigadores diseñaron una línea de ratón en la que se eliminó el sitio de unión miR-223 presente en el extremo 3' no traducido del ARNm de Nlrp3. Estos ratones imitaron el fenotipo de los ratones mir-223- /y: tenían niveles elevados de Nlrp3 en las células mieloides y sufrían colitis grave después de la administración de SDS. Por lo tanto, se puede decir que miR-223 restringe la colitis en ratones mediante la regulación específica río abajo de la expresión Nlrp3.

Dado que los tratamientos actualmente disponibles para la EII benefician solamente a alrededor de la mitad de los pacientes con la condición, se hace muy necesario crear nuevas estrategias terapéuticas. Actualmente se conoce que variantes de genes que codifican componentes del inflamasoma están asociadas con la EII, y animales deficientes en estos componentes son susceptibles a la colitis y al cáncer colorrectal. Sin embargo, la activación manifiesta del inflamasoma se asocia con trastornos inflamatorios, incluida la EII. En conjunto, por lo tanto, la evidencia apunta a una relación entre la salud del colon y la activación del inflamasoma, que debe ser controlada para evitar complicaciones.

Fuente bibliográfica

Inflammatory Bowel Disease and the NLRP3 Inflammasome

Thirumala‑Devi Kanneganti, Ph.D.

Department of Immunology, St. Jude Children’s Research Hospital, Memphis, TN.

DOI: 10.1056/NEJMcibr1706536


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