El macrófago como diana terapéutica en la aterosclerosis
Durante la respuesta inflamatoria que conduce a la aterogénesis, los macrófagos se acumulan progresivamente en la pared arterial. La observación que los monocitos circulantes dan lugar a macrófagos lesionales ha reforzado el concepto que la infiltración de monocitos dicta la agregación de macrófagos. Los recientes trabajos han indicado, sin embargo, que el depósito de estas células fagocitarias no depende del reclutamiento de monocitos en algunos contextos inflamatorios.
Acumulación de macrófagos en la aterosclerosis
La aterosclerosis es una enfermedad de las grandes arterias y es la principal causa de afecciones al corazón. Se caracteriza por la acumulación de ésteres de colesterol, macrófagos y elementos fibrosos en la región de la íntima subyacente a la monocapa de células endoteliales. La ruptura de estas lesiones puede dar lugar a infarto de miocardio y formación de trombos.
Los estudios en modelos animales, en particular ratones, sugieren una serie de eventos que intervienen en el desarrollo de la aterosclerosis. En primer lugar, las lipoproteínas plasmáticas se acumulan en la región de la íntima donde se someten a la agregación y modificación. Esto es seguido por la entrada de monocitos en la región de la íntima, donde se diferencian en macrófagos y proceden a tomar el colesterol para formar células espumosas de colesterol agregado. Se sabe que el evento limitante de la velocidad en la acumulación de células espumosas durante la progresión de la enfermedad es la entrada de monocitos. Sin embargo, un estudio realizado por Clinton S. Robbins y colaboradores (Nat Med 2013; 19:1166-72) demuestra que la agregación de células espumosas de macrófagos en las lesiones resulta principalmente de la proliferación de macrófagos dentro de la misma lesión.
La clave de los experimentos fue involucrar la parabiosis, técnica en la que dos ratones vivos se unen entre sí quirúrgicamente de tal manera que comparten un mismo sistema circulatorio. Los autores utilizaron dos cepas diferentes de animales: una que llevaba el marcador CD45.1 de superficie celular y la otra el marcador CD45.2, también de la superficie celular. Los marcadores se expresan en la superficie de los monocitos y macrófagos, permitiendo a los investigadores cuantificar el número de éstos procedentes de cada cepa.
En un experimento, se unieron por medio de la parabiosis ratones hiperlipidémicos de las dos cepas, cada una con lesiones establecidas. La mezcla de sangre de los animales unidos era quimérica para los monocitos y contenía niveles sustanciales de células CD45.1 y CD45.2 positivas. Después de haber estado unidos durante 5 semanas, se observaron macrófagos que exhibían en gran medida el tipo de marcador del ratón huésped. Si la entrada de los monocitos en las lesiones era la responsable del mantenimiento o expansión de los macrófagos, se habría esperado que el nivel de quimerismo de los macrófagos se aproximase al de los monocitos, pero no fue el caso (figura 1). Los autores complementaron este experimento con varios otros que también indicaban que en las lesiones establecidas la reposición de los macrófagos dependía en gran medida de su propagación.
Los investigadores también trataron de identificar los factores que favorecían la proliferación de macrófagos en las lesiones. Encontraron evidencia de la participación del receptor scavenger A, aunque ellos no evaluaron el factor estimulante de colonias de macrófagos, un potente regulador de la diferenciación de los macrófagos y la proliferación. Este factor es conocido por estimular la proliferación de macrófagos y se produce abundantemente en las lesiones ateroscleróticas; su deficiencia en ratones suprime la progresión del daño aterosclerótico. Otros tipos de unidades dentro de la lesión, tales como las células T, también pueden contribuir a la proliferación local de macrófagos. Claramente, se necesitan más estudios para comprender las señales y los factores que regulan la proliferación de los macrófagos dentro de la lesión aterosclerótica, y también comprender cómo el crecimiento de los macrófagos contribuye a las complicaciones de la aterosclerosis avanzada, tales como el infarto cardíaco y el accidente cerebrovascular, para así finalmente, poder desarrollar nuevos agentes terapéuticos.
Fuente bibliográfica
Macrophage Accumulation in Atherosclerosis
Brian W. Parks, Ph.D., and Aldons J. Lusis, Ph.D.
Departments of Medicine, Human Genetics, and Microbiology, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles.
N Engl J Med 2013; 369:2352-2353
